Nat Commun | 张晓辉/王晓刚/张阳团队合作利用AI设计出精准紧凑型腺嘌呤碱基编辑器（PNLM-pcABE）|张晓辉|编辑器|腺嘌呤

基因编辑技术的迅猛发展为遗传疾病的治疗开辟了新途径。目前，约 58% 的遗传病由单核苷酸变异引起，其中近半数属于 C·G 到 T·A 的碱基转换，这类致病点突变可通过腺嘌呤碱基编辑器（ Adenine Base Editor,ABE）进行靶向修复。因此，安全高效的 ABE 是遗传病治疗的必不可少的工具【1, 2】。然而，现有的高效版本 ABE ，如 ABE8e 或 ABE8r 在高效编辑目标碱基的同时不也不避免地引入更多的邻近碱基突变和脱靶编辑，这也为其在临床疾病治疗应用带来新的安全风险。

2025 年 12 月 13 日，中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张晓辉研究员、南方医科大学附属第三医院王晓刚教授与系统所 / 新加坡国立大学张阳教授团队合作在 Nature Communications 在线发表了题为

Protein-nucleic acid language model-assisted design of precise and compact adenine base editor

的研究论文。该研究开发了一种蛋白质核酸语言模型，并在此基础上设计出具有高精度、低脱靶、小尺寸的新型腺嘌呤碱基编辑工具PNLMpcABE，为遗传病治疗与疾病建模提供了更优工具。

人工智能在基因编辑领域的应用正不断深化，从辅助酶的结构理性设计【3, 4】，到蛋白质语言模型优化编辑工具【5, 6】。本研究进一步将编辑位点的核苷酸信息整合至生成蛋白语言模型中，实现以核酸序列约束蛋白质设计的新路径。研究团队在 ABE8e 基础上，利用该模型生成 TadA 8e 变体库，并在 HEK293T 细胞中验证其功能。结果显示， 2-8 和 147–152 位氨基酸的截短变体展示出较高的编辑活性和较窄的编辑窗口，进一组合删除连接肽，最终获得较 ABE8e 减少 27% （ 45 个氨基酸）的最小化编辑器 ——PNLM pcABE 。相较于 ABE8e 和 ABE9 ， PNLM- pcABE 在维持高效 A-to-G 编辑活性（ 43.8–78.6% ）的同时，具备更精准的编辑窗口（ A 5 –A 7 ），且几乎消除编辑窗口内胞嘧啶编辑活性。该系统不仅具备高活性与高精准性，还将 DNA 和 RNA 水平的脱靶降至背景水平，极大提高了应用的安全性。同时， PNLM- pcABE 的小体积使其更有利于体内递送，拓展了其应用范围，为通过碱基编辑技术治疗更多遗传疾病提供了可能。

在疾病细胞系中， PNLM- pcABE 成功纠正了 GALT 和 OTC 等基因的致病点突变，而未产生额外的有害突变，整体精度提升高达 133.5 倍。进一步在 ClinVar 数据库统计发现， PNLM- pcABE 可适用于精确纠正 3,282 个致病点突变；当 PAM 序列从 NGG 扩展至 NG 时，精准纠正的事件数可增加至 10,354 例。这些数据表明 PNLM- pcABE 在未来临床基因治疗中具有精准靶向特定碱基的巨大潜力。

为进一步验证其体内效能，研究团队通过小鼠胚胎注射构建白化病小鼠模型。 PNLM- pcABE 注射后，在 13 只小鼠中有 12 只小鼠产生了精准目标碱基突变且有白化病对应的疾病表型。此外，研究团队还采用脂质纳米颗粒（ lipid nanoparticle, LNP ）递送 PNLM- pcABE 系统精确靶向小鼠 Pcsk9 基因剪接位点，降低了小鼠 PCSK9 的表达与 LDL C 水平。这些结果证实 PNLM pcABE 在基因治疗与疾病模型构建中具有广泛应用前景。

综上所述，本研究开发了蛋白质核酸约束语言模型，并基于此设计出精准紧凑型ABE编辑器-PNLMpcABE。PNLMpcABE在保留ABE8e高效率与ABE9高安全性的同时，缩小了蛋白的尺寸，提升了碱基编辑工具的临床应用潜力。

该研究由中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张晓辉课题组、南方医科大学附属第三医院王晓刚课题组和苏州系统医学研究所 / 新加坡国立大学张阳课题组合作完成。张晓辉研究员、王晓刚教授和张阳教授为本研究的共同通讯作者，北京协和医学院 2022 级硕士研究生任婧萱、南方医科大学 2025 级博士生姚嘉伟、北京协和医学院 2025 级博士生曹秋瑜、北京协和医学院 2023 级硕士生李依诺、新加坡国立大学李阳为该论文的共同第一作者。清华大学刘俊杰教授、系统所何远清老师与马乃云老师、华东师范大学李大力教授对本研究工作提供了重要支持和帮助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65311-z

制版人：十一

参考文献

[1] Rees, H.A., Liu, D.R. Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.Nat. Rev. Genet. 19 , 770-788 (2018).

[2] Gaudelli , N.M. , et al. Programmable base editing of A• T to G• C in genomic DNA without DNA cleavage.Nature551 , 464-471 (2017).

[3] Huang, J. , et al. Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering.Cell186 , 3182-3195.e3114 (2023).

[4] Xu, K. , et al. Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence.Nat. Biomed. Eng.9 , 93-108 (2024).

[5] Cheng, P. , et al. Zero-shot prediction of mutation effects with multimodal deep representation learning guides protein engineering.Cell Res. 34 , 630-647 (2024).

[6] He, Y. , et al. Protein language models-assisted optimization of a uracil-N-glycosylase variant enables programmable T-to-G and T-to-C base editing.Mol. Cell84 , 1257-1270 e1256 (2024).

【招聘启事】

目前，张晓辉课题组正在招收副研究员、助理研究员和博士后，欢迎具有 AI 人工智能、生物信息、酶定向进化、基因编辑与基因治疗等相关研究背景的优秀人才加入。有意向者请投递个人简历及相关证明材料，以一个 pdf 文件形式发，应聘理由为 “ 姓名 + 应聘岗位名称 ” 。初审合格者将尽快安排面试。张晓辉，博士，北京协和医学院博士生导师，中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员，重大疾病共性机制研究全国重点实验室 PI, 国家自然科学基金青年（ B 类）基金获得者，江苏省 “ 双创计划 ” 人才入选者，姑苏创新领军人才。课题组从事基因编辑工具的开发、优化以及在疾病动物模型和基因治疗方面的应用，相关研究成果以第一或通讯作者发表在 Nature Biotechnology 、 Nature Cell Biology 、 Nature Chemical Biology 和 Nature Communications 等国际学术期刊上。申请包括 PCT 在内的国家发明专利 20 余个。主持国家重点研发课题和国家自然科学基金委青年项目等多个项目。

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