Cell丨靶向血红素合成：触发急性髓系白血病铜死亡的新策略|复合物|急性髓系白血病|线粒体|细胞|蛋白|血红素

撰文丨易

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强、临床预后差的血液系统恶性肿瘤，患者五年生存率低于30%。现有治疗方案常因耐药和复发而效果受限，因此探索新型治疗策略已成为当前研究的迫切需求。血红素作为一种广泛存在的必需代谢物，在细胞能量代谢、信号转导和基因表达调控中发挥核心作用。值得注意的是，AML细胞——尤其是维持疾病进展的白血病干细胞（LSCs）——普遍表现出较低的血红素生物合成酶（HBEs）表达水平和细胞内血红素含量，提示其处于一种“低血红素状态”。DepMap数据库显示，HBEs是AML的特异性脆弱靶点。由此引出一个关键科学问题：AML细胞是否因自身血红素水平低下而更加依赖于残余的血红素合成途径以维持生存？若是如此，抑制该通路是否会激活某种细胞死亡机制，从而为AML的靶向治疗开辟新的途径？

近日，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心Lev M. Kats团队在Cell期刊发表题为Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia的研究论文，揭示AML细胞因自身血红素水平偏低而极度依赖其生物合成通路，抑制该通路会通过破坏线粒体复合物IV引发铜离子累积，最终激活一种新型细胞死亡方式——铜死亡。

首先，在多个层面证实了低血红素状态是AML的普遍特征和可靶向的脆弱性。通过对基因表达数据库的分析、小鼠模型以及原代患者样本的检测，确认AML细胞，尤其是白血病干细胞（LSCs），其血红素生物合成酶（HBEs）的表达和细胞内血红素水平显著低于正常造血细胞。这种低血红素状态并非无害，它通过激活血红素敏感的转录因子BACH1，重塑了AML细胞的转录程序，促进了与干细胞自我更新、炎症反应相关的基因，同时抑制了细胞分化和谷胱甘肽代谢等通路，从而使白血病细胞对包括BCL-2抑制剂、复合物I抑制剂和铁死亡诱导剂在内的多种药物更为敏感。

其次，通过CRISPR-Cas9基因敲除或小分子抑制剂阻断血红素合成后，低血红素的AML细胞系和原代细胞表现出强烈的增殖抑制和细胞死亡，而血红素水平较高的细胞或正常造血干祖细胞对此类干预的敏感性则低得多，这揭示了显著的治疗窗口。为阐明死亡机制，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选，结果出乎意料地发现，对血红素抑制最具保护作用的基因并非来自经典的凋亡或铁死亡通路，而是硫辛酸合成通路中的关键基因（如MECR, LIPT1, LIPT2, LIAS和DLD）。硫辛酸是线粒体几种关键酶复合物的必需辅因子，其合成通路被近期研究证实是铜死亡的核心枢纽。这一线索直接将血红素匮乏与铜死亡联系起来。

随后的机制探索层层深入，构建了一条完整的因果链：血红素匮乏→线粒体复合物IV崩溃→铜稳态失衡→脂酰化蛋白寡聚→铜死亡。研究发现，血红素是线粒体电子传递链复合物IV（细胞色素c氧化酶）组装和功能所必需的。当血红素合成被抑制后，复合物IV的组装严重受损，导致其无法有效整合铜离子。这种“客户蛋白”的失效造成了细胞内铜伴侣系统的功能紊乱，进而引起铜离子在线粒体和胞质中异常累积。累积的铜离子直接与三羧酸循环中的脂酰化蛋白（如DLAT）结合，诱导其发生寡聚化，最终引发致命的蛋白毒性应激。进一步通过细胞透性的铜螯合剂能显著缓解由血红素抑制引发的细胞死亡和DLAT寡聚化；而外源性铜补充则会加剧该死亡过程；证实细胞死亡机制为铜死亡。

最后，通过CRISPR筛选发现了与血红素生物合成存在“合成致死”效应的协同靶点。其中最显著的是糖酵解通路。研究发现，敲低糖酵解关键基因（如SLC2A1/GLUT1）或使用GLUT1抑制剂BAY-876，能与血红素抑制产生显著的协同杀伤效应。这是因为血红素匮乏本身已导致线粒体呼吸功能受损，细胞更加依赖糖酵解供能，此时联合抑制糖酵解将彻底切断细胞的能量来源，导致合成致死。这为开发针对难治性AML的联合治疗方案提供了直接且有力的理论依据。