Cell Rep Med丨Gut-Brain Axis新视角：整合多组学揭示微生物基因组变异驱动孤独症宿主-微生物互作

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孤独症谱系障碍（ ASD ）是一类复杂的神经发育疾病，涉及社交、认知和行为等多方面的挑战，其发生被认为与遗传因素及环境暴露共同作用有关。近年来，大量研究提示 “ 肠 - 脑轴 ” 在 ASD 中扮演重要角色，但多数工作仍聚焦于微生物的 物种组成或功能丰 度层面。然而，微生物的基因组本身也在不断演化，其中包括结构变异（ SVs ）、插入缺失（ InDels ）和单核苷酸变异（ SNVs ）等。它们虽不一定改变菌的丰度，却可能重塑细菌的代谢能力，进而影响宿主状态。

近日 ， C ell Reports Medicine 期刊在线发表了题为

Integrative multi-omics reveals microbial genomic variants driving altered host-microbe interactions in autism spectrum disorder

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首先，研究团队依托本地临床中心构建了 201 名儿童（ 102 名 ASD 、 99 名年龄与性别匹配的 TD ） 的高质量自产发现队列，通过深度宏基因组测序和非靶向代谢组分析，全面描绘 ASD 患者在 物种丰度、微生物功能、基因组变异和代谢层面的特征变化 。在此基础上，研究进一步运用 因果推断 构建 微生物变异 - 代谢物关联网络 ，揭示细菌基因组突变如何驱动代谢改变并可能影响肠 – 脑轴功能。围绕这些关键特征，研究团队采用多模态机器学习方法构建了 ASD 无创诊断模型，并筛选出表现最优的标志物组合。为提升结果的稳健性，研究又建立了 一个独立的自产验证队列（ 69 名儿童，具备配对多组学数据） ，并整合 8 个公共数据集（共 853 名儿童） 开展跨队列验证。此外，为评估这些标志物的疾病特异性，研究还在 6 个非 ASD 疾病队列 中进行外部验证，涵盖神经发育障碍、精神疾病及多种儿童常见菌群失衡相关状况，包括 2 个自产 ADHD 队列 、精神分裂症、乳糜泻、肥胖和非酒精性脂肪肝等（图1）。

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图 1 研究框架

在微生物物种丰度和功能层面，研究团队鉴定了包括 35 个物种， 213 个微生物功能基因和 28 个功能通路在 ASD 病人和对照中显著差异。在 微生物的基因组变异 层面 ， 研究 鉴定了 海量的变异位点 。其中， 1369 个 SNVs 、 233 个 InDels 和 195 个 SVs 在 ASD 和对照组之间存在显著差异 。

值得强调的是， 有 33 种细菌 在 ASD 和健康儿童之间的 丰度没有差异 ，但其 基因组却发生了变异 。例如， Bacteroides thetaiotaomicron 和 Faecalibacterium prausnitzii 等常见菌，虽然 丰度 上看似 “ 正常 ” ，但在 基因组变异 层面却表现出 疾病间差异 。 Prevotella copri 则表现出全方位的异常，不仅丰度改变，在 SV 、 InDel 和 SNV 三个变异层面均与 ASD 高度相关，提示它是 ASD 微生物组失调的 潜在 核心驱动者。 同样地，有 196 种酶 在 ASD 和健康儿童之间的 丰度没有差异 ，但其 核苷酸序列 却发生了变异 ， 这些变异涉及 多个氨基酸代谢通路 ，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸等代谢。 这一发现提示，过去的传统研究可能因为只关注 “ 丰度 ” 而遗漏了大量关键的微生物信息。 微生物基因组变异揭示了 ASD 肠道中隐藏的微观多样性。

微生物的基因变异并不 都是 静默的， 部分可能 改变细菌的代谢功能，并通过代谢物与宿主大脑进行对话。研究团队 基于发现的 99 个差异代谢物特征， 通过代谢组学关联分析， 进一步揭示 了 357 个 微生物变异与神经相关代谢物之间的显著关联 。在具体菌群层面， Clostridium symbiosum 显示出最多的关联数量，其次是 Veillonella parvula 和 Alistipes putredinis ，这些菌与多种神经递质前体（如谷氨酸、精氨酸等）的丰度显著相关。暗示它们可能通过调控神经递质合成与释放、影响肠道屏障完整性和炎症状态，间接参与肠 - 脑轴调节过程 。

为了进一步解析微生物变异如何通过代谢途径影响 ASD 表型，研究团队开展了精细的中介分析（ Mediation Analysis ）， 并 识别出 1977 条显著的中介关系 ，涵盖 13 个物种、 14 个 SV 、 9 个 InDel 、 200 个 SN V 、 135 个基因以及 11 条微生物功能通路和 28 个代谢物。 从蛋白质层面来看， 其 中有 32 个 基因组 变异被注释为可直接影响蛋白质序列翻译 ，并形成 83 条以神经相关代谢物为中介的潜在因果链条 。

基于前述发现，研究团队构建了涵盖微生物物种、功能基因、 SV 、 InDel 和 SNV 的多模态机器学习诊断模型。结果显示， 基因组变异特征的区分能力显著优于传统丰度特征 ，其中仅使用 SNV 构建的模型即达到 AUC = 0.940 （图 6A -C ） 。在整合全部微生物维度后，模型在发现队列中的性能进一步提升至 AUC = 0.962 。研究还筛选出由 20 个核心标志物（ 13 个物种、 3 个基因、 4 个变异位点） 组成的 最 精简 面板 ， 在保持高准确度的同时更具临床应用潜力 （图 6D ） 。在外部验证中，该模型在 9 个独立队列 中展现出优异的泛化性（中位 AUC = 0.78 ） （图 6E ） ，并能有效区分 ASD 与其他神经发育障碍（如 ADHD 、精神分裂症）及常见肠道疾病（如肥胖、脂肪肝），显示出高度的疾病特异性。此外，当进一步融合代谢组数据后，模型的诊断性能最高可达 AUC = 0.99 ，标志着 ASD 无创诊断精度的大幅提升 。

总的来说，这项研究是目前针对 ASD 肠道微生物组最系统、最深入的多组学探索之一。团队不仅揭示了长期被忽视的微生物基因组变异这一“暗物质”，系统阐明了“变异—代谢—宿主”之间的作用通路，还构建了由微生物 SNV/ InDel 等特征组成的 20 个核心标志物模型，实现了跨队列的高精度预测。该研究为理解 ASD 的病理机制提供了全新的微观视角，并为未来基于微生物的精准诊断与干预策略奠定了坚实基础。

该研究第一作者为同济大学博士研究生陈婉宁，共一作者为苏州大学附属苏州医院博士后王新军。工作在内蒙古大学朱立新教授、同济大学朱瑞新教授（附属妇产科医院 / 生物信息系）、苏州大学附属苏州医院秦环龙教授、同济大学附属第十人民医院王继锋博士的共同指导下完成。西安交通大学第一附属医院李燕教授团队与中国人民解放军总医院杨光教授团队为研究提供了重要支持。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102516.

制版人：十一

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