引言
自1987年GLP-1的胰岛素刺激和血糖调节作用首次被报道以来，GLP-1类药物经历了迅猛发展 。首个获批的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是艾塞那肽（exenatide），于2005年作为每日两次的皮下注射剂获批用于治疗T2D 。此后，更长作用时间的药物相继问世，包括每周一次的艾塞那肽、每日一次的利拉鲁肽（liraglutide）以及每周一次的基于免疫球蛋白的度拉糖肽（dulaglutide）。随着研究的深入，GLP-1的作用范畴已从单纯的血糖和体重控制，扩展到降低血压和动脉粥样硬化、改善心脏功能，并在心力衰竭和缺血性心脏损伤中发挥心脏保护作用 。其获批及潜在的适应症现已涵盖肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢性肝病、肾病、外周动脉疾病和骨关节炎，并能降低心肌梗死、中风和慢性肾病的风险 。尽管耐受性和可及性问题仍限制着此类药物潜力的完全发挥，但其在改善健康寿命方面的广阔前景已激发了极大的临床应用与研究热情 。
一、当前T2D与肥胖治疗格局中的核心药物
目前应用最广泛的两种GLP-1类药物是司美格鲁肽（2017年获批用于T2D，2021年获批用于肥胖）和替尔泊肽（2022年获批用于T2D，2023年获批用于肥胖）。司美格鲁肽目前用于T2D的剂量范围为每周一次（QW）0.5-2 mg，用于减重的注射剂量最高为2.4 mg QW 。更高剂量的司美格鲁肽（最高7.2 mg QW）已在STEP-UP III期试验中进行了研究，结果显示肥胖患者接受72周治疗后体重减轻了20.7%，而2.4 mg剂量组为17.5%，安慰剂组为2.4% 。在口服制剂方面，改良配方的口服司美格鲁肽每日一次50 mg剂量在68周内可使超重或肥胖患者体重减轻高达15.1% 。而每日一次25 mg剂量的口服司美格鲁肽在OASIS 4试验中52周内实现了13.6%的体重减轻 。
头对头临床试验直接比较了这两种药物的疗效。SURPASS-2试验在1879名T2D患者中比较了司美格鲁肽（1 mg QW）与替尔泊肽（5、10或15 mg QW）的疗效和安全性，为期40周 。所有三种剂量的替尔泊肽在降低HbA1c和体重方面均优于司美格鲁肽1 mg QW：替尔泊肽5 mg、10 mg和15 mg组的HbA1c较基线分别降低了2.01%、2.24%和2.30%，而司美格鲁肽组降低了1.86%；体重分别减轻了7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格鲁肽组减轻了5.7 kg 。SURMOUNT-5试验在751名超重或肥胖的非T2D患者中，比较了最大耐受剂量的替尔泊肽（10或15 mg QW）与司美格鲁肽（1.7或2.4 mg QW）的疗效，为期72周 。结果显示，替尔泊肽组实现了更大的体重减轻（-20.2% vs. -13.7%）以及更大的腰围减少 。这些试验共同凸显了当前批准剂量的替尔泊肽在T2D血糖控制和减重方面的优越性 。
在儿童和青少年群体中，SURPASS-PEDS试验表明，使用最高10 mg QW的替尔泊肽治疗52周，可使T2D患儿实现前所未有的HbA1c降低（2.32%）和体重减轻（高达13.8%）。总体而言，替尔泊肽是目前实现血糖控制和减重最有效的GLP-1药物，而司美格鲁肽则在更多的心血管疾病和肥胖相关疾病结局试验中显示了疗效 。
二、超越T2D与肥胖的广泛临床获益
GLP-1类药物通过作用于多个器官系统，产生广泛的生理效应 。其临床获益已远远超出最初的适应症。
1. 心脏代谢结局
多项心血管安全性试验已证实，长效GLP-1药物可降低已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）或具有CVD风险因素的T2D患者的主要不良心血管事件风险 。SURPASS-CVOT试验在13,165名已确诊CVD的T2D患者中证明，替尔泊肽在心血管安全性上不劣于具有明确心脏保护作用的度拉糖肽，且与REWIND试验中的匹配安慰剂人群相比，显示出明确的心脏保护获益 。司美格鲁肽和替尔泊肽的心血管益处也延伸至HFpEF患者，证据显示其可改善症状、降低心血管死亡风险并减少住院需求 。
特别值得注意的是SELECT试验，这是迄今为止唯一一项在非T2D人群中进行的GLP-1心血管结局研究 。该试验在17,604名超重或肥胖且既往有动脉粥样硬化性CVD病史的患者中评估了2.4 mg QW司美格鲁肽的安全性 。经过104周治疗，体重仅减轻了9.39%，但主要不良心血管事件减少了20%，全因死亡率降低了19%，心力衰竭复合终点减少了22% 。事后分析表明，SELECT中心血管事件发生率的降低与起始体重和所达到的减重程度无关 。
此外，司美格鲁肽的益处还在代谢性肝病、糖尿病肾病、膝骨关节炎和外周动脉疾病患者中得到证实 。在FLOW试验中，司美格鲁肽对T2D合并肾病患者产生的肾脏益处，与是否同时使用SGLT-2抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂无关 。替尔泊肽则可改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的结局（通过呼吸暂停低通气指数的变化评估）。尽管在HFpEF、阻塞性睡眠呼吸暂停和膝骨关节炎患者中，GLP-1药物实现的减重可能带来主要益处，但事后分析揭示了司美格鲁肽在代谢性肝病、CVD和外周动脉疾病中存在独立于减重的益处 。
2. 2型糖尿病的预防与缓解
GLP-1类药物可能通过保护β细胞质量、减轻体重和增加胰岛素敏感性来预防T2D 。STEP-10试验在肥胖合并前驱糖尿病患者中研究了2.4 mg QW司美格鲁肽联合生活方式咨询的效果，治疗52周后停药28周 。结果显示，司美格鲁肽组有81%的患者血糖恢复正常，而安慰剂组为14%；停药至第80周时，司美格鲁肽组仍有44%的患者维持正常血糖，安慰剂组为18% 。
更令人信服的数据来自SURMOUNT-1试验，该试验在2539名肥胖患者（其中1032名前驱糖尿病）中研究了替尔泊肽（5-15 mg QW）的长期效果 。在176周的积极治疗期间，替尔泊肽组仅1.3%的患者新诊断为T2D，而安慰剂组为13.3% 。超过99%的替尔泊肽治疗患者在延长的积极治疗期内未患糖尿病 。停药17周后，替尔泊肽组和安慰剂组的T2D发病率分别为2.4%和13.7% 。事后中介分析表明，替尔泊肽延缓T2D发病的效应中，高达50%可归因于体重减轻 。
3. 神经退行性疾病
大量临床前实验、真实世界分析和有限的临床试验数据表明，GLP-1类药物可能减缓与帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的认知（和运动）功能衰退 。对2016年至2020年美国医疗保险数据的分析显示，在T2D患者中，使用GLP-1药物的患者新诊断帕金森病的风险显著低于使用DPP-4抑制剂的患者（风险比为0.77）。五项临床试验评估了艾塞那肽或其衍生物联合多巴胺能药物治疗帕金森病的疗效，其中三项试验报告了阳性结果，甚至在停药后仍能观察到运动功能的改善 。然而，两项规模更大、时间更长的试验并未显示获益 。
在认知功能障碍方面，REWIND心血管结局试验对8828名T2D患者进行的系列认知评估表明，在平均5.4年的随访期内，度拉糖肽治疗患者认知功能恶化的风险显著降低（HR 0.86）。对美国退伍军人事务部医疗数据库的分析也显示，与使用其他降糖药物相比，启用GLP-1药物与阿尔茨海默病（HR 0.88）和痴呆（HR 0.92）发病率降低相关 。针对阿尔茨海默病患者的EVOKE试验结果显示，尽管疾病相关生物标志物有所改善，但司美格鲁肽并未减缓认知衰退速度 。
4. 物质使用障碍
真实世界数据、临床前实验和小型临床试验观察结果支持GLP-1类药物可用于治疗多种物质使用障碍 。对瑞典227,866名患有酒精使用障碍（AUD）合并T2D或肥胖的个体的分析发现，使用司美格鲁肽和利拉鲁肽期间，因AUD住院的风险显著降低（HR分别为0.64和0.72）。在美国TriNetX数据库中，与使用其他减重药物相比，使用司美格鲁肽的患者新发AUD和AUD复发的风险也显著更低 。对美国退伍军人事务部医疗保健数据库的分析同样显示，GLP-1药物的使用与AUD、大麻使用障碍、兴奋剂使用障碍和阿片类药物使用障碍的风险降低相关 ]。一项随机临床试验将48名非寻求治疗的AUD参与者分配至司美格鲁肽或安慰剂治疗9周，结果显示司美格鲁肽减少了每次饮酒日的饮酒量 。
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三、药物应答的异质性
临床试验和真实世界中观察到个体对GLP-1类药物的HbA1c降低和体重减轻反应存在显著差异 。全基因组关联研究显示，GLP1R基因的rs6923761G>A (Gly168Ser)变异与对GLP-1药物的血糖反应降低相关，而ARRB1基因（编码β-抑制蛋白）的罕见低频变异则与治疗6个月后更强的血糖反应相关 。然而，这些变异均与基线BMI或不同的减重反应无关。
在STEP试验中，评估使用最高2.4 mg QW司美格鲁肽减重，约有10-17%的患者体重减轻<5%，而约有32-40%的患者体重减轻>20% 。在SELECT试验中，近三分之一的司美格鲁肽治疗患者未能减重超过5%，甚至有数百人在前104周体重增加 。一项涵盖四个欧洲国家的注册研究评估了T2D患者对GLP-1类药物的HbA1c和体重减轻反应，结果显示，仅14%的参与者实现了HbA1c降低≥0.5%且体重减轻≥5%的临床意义双重改善 。总体而言，现有数据尚不支持使用生物标志物、临床表型或遗传学来预测个体对GLP-1类药物的初始降糖或减重反应 。
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四、安全性考量
大多数GLP-1药物的随机对照试验规模较小、持续时间较短，难以检测发生率低于千分之一的罕见副作用 。关于妊娠期使用GLP-1药物的安全性信息目前有限，但回顾性分析表明，在怀孕前2年内接触过GLP-1药物的女性，其不良妊娠相关产科结局的发生率降低 。现有证据表明GLP-1药物不具有致畸性，在妊娠早期无意中暴露也未发现与母体结局或主要出生缺陷（包括胎儿心脏或肾脏畸形）的不平衡相关 。
关于围手术期风险，尽管有报告指出胃内容物滞留和吸入性肺炎风险，导致多项指南建议在择期内镜或手术前评估是否停用GLP-1药物，但也有报告显示，在数千名需要紧急手术的GLP-1药物使用者中，并未发现围手术期不良结局的不平衡 。
在精神安全性方面，对STEP系列减重试验的分析未发现司美格鲁肽治疗组与安慰剂组在报告抑郁或自杀意念方面存在差异 。多项真实世界队列分析也一致表明，使用GLP-1药物并未增加自杀意念的风险，大多数分析甚至显示，与T2D和/或肥胖的标准治疗相比，使用司美格鲁肽或其他GLP-1药物具有相似或更低的新发或复发自杀意念风险 。
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五、实现健康的体重减轻与新兴策略
司美格鲁肽和替尔泊肽通常可使肥胖患者减轻15-20%的体重，而更新的药物（如靶向GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受体（GCGR）的三重激动剂瑞他鲁肽（retatrutide））将使部分个体实现甚至25-35%的更大减重幅度 。广泛而快速的体重减轻常伴随高达20-40%的瘦体重（包括肌肉）减少 。一项II期试验亚组分析显示，T2D患者接受瑞他鲁肽（8 mg QW）治疗36周后，瘦体重减少高达12.5%，脂肪减少26.1% 。研究表明，每周数次的结构化运动计划与GLP-1减重药物相结合，可以保留瘦体重、维持减重效果并改善胰岛素敏感性 。
目前，旨在保留功能性肌肉力量的试验性药物正与司美格鲁肽或替尔泊肽联合进行评估，目标是减少肌肉流失，最终实现更健康的减重 。多项相关临床试验正在进行中 。
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六、新一代GLP-1药物与差异化挑战
数十种试验性GLP-1药物正在II期试验中进行评估，其中几种已准备在不久的将来进入III期 。处于III期试验的药物包括口服小分子GLP-1RA orforglipron、GCGR–GLP-1R双激动剂survodutide、GIPR–GCGR–GLP-1R三重激动剂瑞他鲁肽、GIPR拮抗剂–GLP-1R激动剂maridebart cafraglutide（Maritide）以及胰淀素和GLP-1RA的复方制剂cagrilintide–semaglutide（Cagri-Sema）。这些新实体都需要在大型安全性和结局试验中进行广泛评估，以明确其风险获益比和独特的价值主张 。
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结语
GLP-1类药物领域的蓬勃发展，表现为众多新分子的涌现和对多种新疾病适应症的持续研究，为满足未竟的医疗需求和改善人类健康提供了充满希望的新治疗解决方案。未来，提高全球对有效且更可负担的GLP-1类药物的可及性，对于改善人群健康和降低整体医疗成本至关重要。
参考资料：
The expanding landscape of GLP-1 medicines. Nat Med. 2026 Jan 2
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