Cell Rep｜尹鑫团队揭示双链RNA病毒逃逸哺乳动物免疫压力的新机制|rna|免疫|哺乳动物|宿主|尹鑫|特异性|病毒

脊椎动物基因组中普遍存在显著的 CpG 抑制现象，即 CpG 二核苷酸的出现频率远低于随机序列的理论水平。值得注意的是， RNA 病毒在进化中为适应宿主环境并逃避免疫压力，会模拟宿主的这种低 CpG 特征。从而导致哺乳动物专嗜病毒的基因组通常呈现较低的 CpG 频率，而昆虫专嗜病毒则不受此限制，反映了病毒与不同宿主互作中形成的独特进化轨迹。

然而，虫媒病毒—即通过昆虫媒介在哺乳动物间传播的病毒—表现出更加复杂的基因组特征。例如，登革热病毒（ DENV ）和寨卡病毒（ ZIKV ）等在长期适应哺乳动物的过程中，基因组 CpG 频率受到明显抑制。与之形成鲜明对比的是，以蓝舌病病毒（ BTV ）和流行性出血病病毒（ EHDV ）为代表的双链 RNA （ dsRNA ）虫媒病毒，却在多节段基因组中保持了较高的 CpG 含量。这一特殊现象引出了一个关键科学问题：高 CpG 的虫媒 dsRNA 病毒如何逃避哺乳动物宿主的免疫压力并实现有效感染？

针对这一问题，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所尹鑫研究员团队与荷兰瓦赫宁根大学病毒学实验室Monique vanOers教授、Jelke J. Fros教授合作，在Cell Reports杂志发表了题为ZAP Inhibits Double-Stranded RNA Virus Infection by Degrading Negative-Strand RNA and Blocking Elongation Phase of Viral Protein Synthesis的研究论文。该研究证实，哺乳动物体内的锌指抗病毒蛋白（ ZAP ）能够广谱抑制多种dsRNA病毒的复制，包括不同血清型的BTV和EHDV，但对非虫媒传播的轮状病毒（ RV ）则无明显限制作用。

以 BTV 为模型，研究进一步阐释了 ZAP 限制 ds RNA 病毒复制的双重机制：一方面， ZAP 通过与真核翻译延伸因子 1A （ eEF1A ）结合，干扰其与 eEF1B 的相互作用，从而特异性阻断病毒蛋白翻译的延伸阶段；另一方面，交联免疫沉淀测序（ CLIP-seq ）和体外结合实验表明， ZAP 可特异性优先识别病毒基因组中的负链 RNA ，并在核糖核酸外切酶 Xrn1 的协助下将其降解。

值得关注的是，研究发现 BTV 十个基因节段中，唯独第五节段呈现出独特的“低 CpG ”特征——该节段编码的 NS1 蛋白在感染早期便大量表达，如同一支“先遣护卫队”。功能实验证实， NS1 能够抢先结合病毒 RNA ，有效遮蔽 ZAP 可识别的位点，从而保护病毒基因组免遭降解。当研究人员通过同义突变技术提高该节段的 CpG 含量后，改造病毒的复制能力在细胞与动物模型中均显著减弱。这一发现不仅从分子层面揭示了高 CpG 病毒如何“暗度陈仓”逃避宿主免疫，也为未来设计基于“ CpG 调控”的新型减毒疫苗提供了巧妙的思路。