ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）的出现显著改善了晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者预后，但耐药的发生仍是当前临床面临的重要挑战。第三代 ALK-TKI 劳拉替尼是耐药后的标准治疗选择，但当肿瘤通过 ALK 基因以外的复杂机制（如 FAK 通路激活）产生耐药时，劳拉替尼的疗效可能受限。研究显示， FAK 信号通路可能参与 ALK 阳性 NSCLC 患者的早期耐药【2】。因此，开发能够有效抑制 FAK 活性，兼具良好疗效与安全性的新一代 ALK-TKI 成为临床治疗的迫切需求。
中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队牵头 开展的 多中心开放标签单臂 I 期临床试验（ NCT03917043 ），旨在评估 APG-2449 在初治及二代 TKI 耐药的 ALK/ROS1 阳性非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者中的疗效和安全性，同时通过生物标志物分析探索潜在疗效预测因子。 相关成果已于近日以：Safety,pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: amulticentre, open-label, single-arm phase 1 trial为题 在eClinicalMedicine【1】发表。世和基因承担了该临床试验的基因检测工作，助力患者精准筛选和疗效生物标志物探索。
研究共纳入 144 例晚期实体瘤患者（其中 130 例为 NSCLC ）。给药剂量范围 150-1500mg/d ，最终确定 1200mg/d 为推荐二期剂量（ RP2D ）。入组患者被分为四个队列： TKI 初治 ALK + NSCLC 、 TKI 耐药 ALK + NSCLC 、 TKI 初治 ROS1 + NSCLC 及 TKI 耐药 ROS1 + NSCLC 。主要研究终点为安全性，次要终点包括药代动力学、药效学和疗效指标如客观缓解率（ ORR ）、 PFS 等。所有患者均经 IHC 、 FISH 或世和百迈康 ® NGS 筛选合格入组。
表 1. 入组 NSCLC 患者驱动突变筛选方法
研究结果
APG-2449表现出良好的抗肿瘤活性且安全可控
疗效分析显示，在初治 ALK + NSCLC 患者中（ n=14 ，接受 RP2D 治疗）， ORR 达到 78.6% （ 11/14 ），中位 PFS 尚未达到， 24 个月 PFS 率为 64.3% ，提示 APG-2449 具有持久的肿瘤抑制效果 。在二代 TKI 耐药的 ALK + NSCLC 患者中， ORR 达到 22.2% （ 14/63 ） 。 29 例 ALK + 患者二代 TKI 耐药后出现脑转移，经 APG-2449 治疗，颅内 ORR 达到 37.9% （ 11/29 ），为脑转移患者提供了重要治疗选择 。
APG-2449 在脑脊液与游离血浆浓度比值达到 0.65-1.66 ，且在两者之间观察到正相关性，为其在脑转移患者中观察到的显著疗效提供了药代动力学基础。
此外，药物整体耐受性良好，无剂量限制性毒性（ DLT ）发生，治疗相关不良事件（ TRAE ）发生率为 91.7% ，但多数为轻度；剂量减少和中断的发生率较低（分别为 6.3% 和 19.4% ），且无治疗相关死亡。
基线驱动突变特征和组织FAK高水平磷酸化与疗效相关
在 TKI 耐药患者中，肿瘤组织中的磷酸化 FAK （ pFAK ）高表达（高于中位数）与更长的 PFS 显著相关，且 ORR 呈现改善趋势 。此外，外周血单核细胞中的 pFAK 水平在 APG-2449 给药后下降，尤其在响应者中更为明显 ，提示 FAK 抑制可能是 APG-2449 克服耐药的关键机制。
经 NGS 检测发现， TKI 治疗失败的 ALK + 患者基线突变存在较高的异质性，且基线突变特征与患者最佳疗效（ BOR ）相关 。进一步疗效分析提示，基线携带 ALK 复合突变（ n=1 ）以及存在旁路 / 下游通路激活突变（ n=6 ）的患者，对 APG-2449 的治疗反应较差（ ORR=0% ），而其他 22 例患者 ORR 可改善至 45.5% 。
综上所述，基线组织 FAK 磷酸化水平以及驱动基因突变特征，可能是 APG-2449 潜在的疗效预测生物标志物。
本研究证实，APG-2449作为新型FAK/ALK/ROS1多靶点抑制剂，在ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出卓越疗效与良好安全性，尤其为二代TKI耐药及脑转移患者提供了治疗选择。生物标志物探索进一步揭示 pFAK 水平以及基线突变特征与疗效的相关性，为精准治疗策略奠定基础。
原文链接：https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(25)00489-4/fulltext
制版人：十一
参考文献
1.Ma, Y., et al., Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: a multicentre , open-label, single-arm phase 1 trial.eClinicalMedicine, 2025. 89.
2. Haderk , F., et al., Focal adhesion kinase-YAP signaling axis drives drug-tolerant persister cells and residual disease in lung cancer.NatCommun, 2024. 15(1): p. 3741.
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