胶质母细胞瘤 （ G lioblastoma, GBM ） 是成人中枢神经系统 中恶性程度 最高的肿瘤， 被 WHO 分级为 Ⅳ 级 （ 最高级）神经系统肿瘤 。即使采取最大范围安全切除、同步放化疗，患者 的 中位 生存期仍低于 16 个月。 GBM 的难治性与其高度异质性密切相关，其组织中存在一 小 群具备持续自我更新与多向分化潜能的干细胞 类群 ，被称 之 为胶质瘤干细胞 （ G lioma stem cells, GSCs ） 。 GSCs 被视为 GBM 恶性 生长 的 “ 细胞引擎 ” ， 在 当前 GBM 治疗策略失败 中扮演 着 核心角色 。 因此 阐明其 恶性 自我更新的分子 机制，并开发 出 靶向 GSCs 的新型干预手段，已成为突破 GBM 治疗 瓶颈的 重要手段 。 SATB2 又 叫特异 AT 序列结合蛋白 2 ， 是 一种 核基质蛋白 。 其 主要 作用是 与 DNA 的核基质 结合 区相互作用从而调节染色质重塑和基因转录。 该团队先前的研究发现 ， 核基质蛋白 SATB2 在 GSCs 中高表达， 是 GSCs 的 特异性 标志物 。然而， GSCs 中 SATB2 表达 失调的 分子 机制尚不清楚。
近日， 华中农业大学 生物医学与健康学院、 生命科学技术学院陶伟伟团队 与董志强团队联合 在国际学术期刊Nature Communications上发表了题为USP10 promotes glioma stem cell maintenance and glioblastoma growth by antagonizing DTX3L-mediated SATB2 ubiquitination的 研究论文 。该研究发现去泛素化酶USP10通过拮抗E3泛素连接酶DTX3L对SATB2的泛素化修饰，阻断其被蛋白酶体降解，从而维持SATB2蛋白的稳定并促进GSCs的自我更新和GBM的生长。利用小分子抑制剂抑制USP10的活性可以显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长，该研究将为GBM的精准防治提供潜在的药物靶点和干预策略。
在该研究中， 研究人员 通过 免疫共沉淀结合 质谱 技术 筛选到与 SATB2 相互作用 的 去泛素化酶 USP10 和 E3 泛素连接酶 DTX3 L 。 进一步的研究发现 USP10 和 DTX3L 两者都 主要定位于 GBM 肿瘤内的 GSCs 亚群 ，但是 USP10 的表达水平显著高于 DTX3L 。 表型分析发现 USP10 对于 GSCs 的自我更新 和 GBM 的生长 至关重要， 而 DTX3L 可以抑制 GSCs 的自我更新 和肿瘤的生长，证实两者具有相反的功能。 随后，研究人员通过大量的 生化 实验 在体内外 明确了 U SP10 和 DTX3L 对 SATB2 泛素化和稳定性的调控 。 通过改变 USP10 和 DTX3L 的表达水平以及利用泛素化位点的突变， 研究人员 证明了 Lys 48 连接的多泛素化在 SATB2 的激活中起着关键 的 作用 。通过质谱和定点突变， 研究 人员 确定了 SATB2 发生泛素化的特定赖氨酸 位点 K266 ，并证实 USP10 和 DTX3L 可以拮抗调控 SATB2 K266 位点的泛素化修饰控制其稳定性 、 出入核 ，从而调控下游 FOXM1 基因的表达 。
此外， 研究 人员 还鉴定出 转录因子 YY2 在 GSCs 中富集，从而在转录水平上维持 USP10 在 GSCs 中 的高表达。 为了进一步阐明该研究的转化潜力，研究人员利用 USP10 的 小分子抑制剂 Wu-5 来抑制 USP10 的活性。结果发现 Wu-5 处理可以显著抑制 GSCs 的自我更新 并促进其分化。动物实验的结果也显示腹腔注射 Wu-5 后，小鼠颅内的肿瘤明显缩小， 而对小鼠 的体重没有 显著 影响。 证实该小分子抑制剂具有较好的疗效和较小的副作用。
综上所述， 该 研究 发现 去泛素化酶 USP10 和 E3 泛素连接酶 DTX3L 主要由 GSCs 表达， 通过 拮抗作用 调控 SATB2 K266 位点的 泛素化 水平、蛋白 稳定性 和出入 核 ， 进而 调控下游 基因 FOXM1 的表达以 驱动 GSCs 的自我更新 和 GBM 的 颅内 生长 。 利用 小分子药物 Wu-5 靶向 抑制 USP10 , 可打破该稳态平衡，诱导 SATB2 降解， 从而 显著抑制 GSCs 的功能和肿瘤生长 。 因此，靶向 抑制 USP10 将可能成为潜在的 GBM 药物开发策略。
USP10 与 DTX3L 拮抗 调控 SATB2 稳定性及 GSC s 自我更新的示意图
华中农业大学 生物医学与健康学院 、 生命科学技术学院 陶伟伟 教授 与 董志强教授为 该 论文的 共同通讯作者， 博士研究生 郭孟悦 为第一作者。 南京医科大学汪秀星教授 ， 十堰市太和医院秦军教授，华中科技大学 同济医院舒凯 教授、 张所军 教授， 军事医学科学院满江红研究员 ， 中国科学技术大学周文超研究员 ， 华中农业大学张敏教授、张晓妍教授、包文骀 副 教授，南京中医药大学附属医院赵宁伟教授 ，克利夫兰医学中心鲍仕登教授 等 也给予课题很多宝贵建议和帮助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67418-9
制版人：十一
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