近日，中国医科大学附属第一医院/中国医科大学附属盛京医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“The FOXC2-LAMA4 Axis Orchestrates Vasculogenic Mimicry and Immunosuppressive Niche Formation to Drive Metastatic Cascade in Renal Cell Carcinoma”，本研究中，通过整合单细胞和空间多组学分析，研究人员发现了一种具有血管生成拟态能力的 FOXC2+ 肿瘤亚群，是驱动转移的关键效应细胞。从机制上讲，转录因子 FOXC2 与 LAMA4 的启动子区域结合，激活其表达，通过血管生成拟态重塑启动转移级联反应。在原位肺转移模型中，FOXC2+ 肿瘤细胞利用 LAMA4 重塑肺转移微环境，从而增强远处转移扩散。肿瘤分泌的 LAMA4 与巨噬细胞表面受体 ITGA6 结合，触发 GATA3 激活，并将巨噬细胞重编程为促转移和免疫抑制表型。破坏 LAMA4-ITGA6 结合显著减轻了 FOXC2-LAMA4 介导的转移负担。这些结果揭示了 FOXC2+ 肿瘤细胞促进晚期透明细胞肾细胞癌转移的新机制，并进一步确立了靶向 FOXC2-LAMA4 在阻断透明细胞肾细胞癌转移级联反应中的治疗潜力。
透明细胞肾细胞癌治疗困境：肿瘤微环境致耐药转移机制待解
01
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是泌尿系统中最具侵袭性的恶性肿瘤，占所有肾癌病例的 75% 至 80%。流行病学数据显示，约 30% 的新诊断患者已出现远处转移，导致生存率显著下降。尽管诸如舒尼替尼之类的抗血管生成疗法（AAT）能够延长总体生存期，但大多数患者最终不可避免地会产生耐药性和转移。近期的单细胞测序研究揭示了 ccRCC 的显著异质性，其强大的表型可塑性与肿瘤转移密切相关。因此，探究 ccRCC 的肿瘤微环境（TME）以揭示治疗失败和转移的机制，仍是亟待解决的科学难题。
靶向 LAMA4-ITGA6 抑制体内肿瘤生长和转移
02
为了评估体内 LAMA4-ITGA6 轴的治疗相关性，研究人员评估了 ITGA6 阻断的效果。将 Renca-luc FOXC2OE 肿瘤细胞原位移植到小鼠体内，每周用抗 ITGA6 抗体进行治疗。体内成像显示，与对照组相比，抗 ITGA6 治疗显著降低了原发肿瘤体积和肺转移，证实了 LAMA4-ITGA6 信号通路在建立 FOXC2 驱动的转移性微环境中的作用。
研究人员进一步评估了 ITGA6 阻断与标准治疗药物舒尼替尼联合使用的治疗潜力。在原位模型中，联合用药将平均生存期延长至 40.4 天，而单独使用舒尼替尼为 37.2 天，使用安慰剂为 31.1 天。尽管组间生存差异未达到统计学意义，但观察到死亡延迟的一致趋势。在允许长期观察的肺转移模型中，联合用药几乎消除了转移病灶，这一点通过体内成像和组织学得到证实，并且显著延长了生存期，优于舒尼替尼单药治疗。综合来看，这些数据表明同时靶向 ITGA6 和舒尼替尼可能增强治疗效果，特别是在控制转移性肾透明细胞癌方面。
LAMA4-ITGA6 结合激活 STAT6 磷酸化，从而驱动 GATA3 依赖性 TREM2+ CD206+ MAM 极化，促进转移性生长
结论
03
总之，本研究系统阐明了肾透明细胞癌（ccRCC）肿瘤内细胞异质性与远处器官转移之间的功能和机制链。研究人员提出了由 FOXC2 和 LAMA4 驱动的转移级联反应。重要的是，靶向这一轴的治疗验证表明，靶向 LAMA4 受体 ITGA6 的抗体在临床前模型中有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并且与舒尼替尼联合使用时显示出增强的抗转移潜力，从而为靶向这一促转移通路的治疗提供了直接的理论依据。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516382
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