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针对T-DXd治疗后的转移性乳腺癌患者，在考虑后续HER2靶向治疗前，临床或需对HER2状态进行重新评估。
在乳腺癌的精准治疗版图中，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是肿瘤侵袭性的生物标志物，更是抗肿瘤药物研发的核心靶点。过去二十年间，从曲妥珠单抗的问世到双靶联合治疗，再到酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代，HER2阳性乳腺癌患者的生存期得到了显著延长。近年来，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借其独特的旁观者效应和高药物抗体比，在HER2阳性晚期乳腺癌中确立了卓越疗效，丰富了临床治疗手段[1]。随着T-DXd在临床中应用的日益广泛，接受该药物治疗后，患者肿瘤组织中HER2受体状态是否会发生改变，特别是表达丢失或降低，及其对后续治疗选择的潜在临床影响，逐渐成为了临床关注焦点。深入了解治疗后HER2状态的变化，对于指导临床医生选择仍依赖HER2高表达的靶向药物至关重要。一项发表于Clinical Cancer Research的回顾性研究，深入探讨了HER2表达在T-DXd治疗前后的动态变化及其与转移性乳腺癌患者预后的关系，为临床提供了一种基于动态病理评估的监测策略[2]。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究方法
本研究回顾性分析了2017年至2024年间在MD安德森癌症中心接受T-DXd治疗的41例转移性乳腺癌患者。入组核心标准为患者需具有配对的治疗前及治疗后（或治疗末期）组织活检样本，并进行规范化的HER2免疫组化（IHC）检测。为确保数据的准确性，本研究排除了因首周期毒性停药、联合用药或多段治疗的患者。研究将“HER2丢失”严格定义为基线HER2阳性（IHC 1+、2+或3+）转变为治疗后的IHC 0；将“HER2评分降低”定义为IHC评分的任何数值下降（如3+降至2+等）。统计学分析聚焦于HER2动态变化的频率、预测因子（如既往CDK4/6抑制剂使用史）及其对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。
研究结果
本研究共纳入41例接受T-DXd治疗的女性转移性乳腺癌患者患者，中位年龄为58岁，中位T-DXd治疗持续时间为197天。在最终纳入分析的34例基线有HER2表达的患者中，最常见的是IHC 2+（14例，41.2%）和IHC 1+（11例，32.4%），IHC 3+的患者有9例（26.5%）。T-DXd治疗后，HER2状态发生了显著的负向偏移。数据显示，在34例患者中，有11例（32.4%）在治疗后出现了HER2完全丢失（即IHC评分转为0）。除完全丢失外，另有10例（29.4%）患者虽然未转阴，但其HER2 IHC评分较基线出现了下降。综合统计，高达61.8%（21/34）的患者在T-DXd治疗后经历了HER2表达水平的下调或丢失。
图1：一例转移性乳腺癌患者HER2丢失的免疫组化表现。（a）原发肿瘤显示HER2 IHC 3+；（b）T-DXd治疗前的转移灶活检显示HER2 IHC 3+；（c）T-DXd治疗后的转移灶活检显示HER2完全丢失（IHC 0）。
为探究影响HER2丢失的潜在机制，研究进一步分析了患者的既往治疗史。结果发现，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗与T-DXd后的HER2丢失存在显著统计学关联。在既往使用CDK4/6抑制剂的患者中，HER2丢失率高达50%（8/16），显著高于未接触该类药物患者的16.7%（P=0.038）。特别是对于基线HER2 1+或2+/FISH阴性的患者，这一相关性尤为突出。此外，无论是活检取自同一器官（18例，52.9%）还是不同器官（16例，47.1%），HER2丢失率或降低率均无显著差异（P=0.545和P=0.533）。
为更直观地呈现这一动态变化，研究者采用桑基图（Sankey Diagram）清晰描绘了HER2状态的流转路径，直观呈现了从高表达向低表达/阴性方向移动的整体趋势（图2）。尽管表型发生了剧烈改变，但生存分析显示，HER2丢失与否并未显著影响患者的预后。发生HER2丢失组与未丢失组的中位PFS均为8个月（P=0.149）；中位OS分别为29个月和22个月（P=0.233）。同样，HER2评分降低的患者与无降低的患者在PFS和OS方面也未显示出显著差异（PFS:P =0.703；OS: P =0.554）。
图2：T-DXd治疗前后HER2状态的变化分析
总结
本项来自MD安德森癌症中心的研究提供了关于T-DXd治疗后HER2状态动态演变的重要真实世界证据。研究证实，HER2表达的丢失和下调是T-DXd治疗后的常见现象，约三分之一的患者完全丧失HER2表达，且既往CDK4/6抑制剂暴露史可能增加这一风险。这些结果提示，在疾病进展后若仍沿用既往病理结果，可能无法准确反映当前肿瘤生物学特征。临床实践中应重视再次活检，以重新评估HER2状态。对于转为HER2 0的患者，应慎重考虑使用依赖HER2高表达的靶向药物，从而优化后续治疗策略。未来的研究需进一步阐明HER2完全丢失（IHC 0）与超低表达（HER2-ultralow）在T-DXd耐药后的生物学意义，为探索最佳的后线治疗提供依据。
参考文献：
[1]Meric-Bernstam F, et al. Advances in HER2-Targeted Therapy: Novel Agents and Opportunities Beyond Breast and Gastric Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2033-2041.
[2]Gouda MA, et al. Meric-Bernstam F. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Loss following Treatment with Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Apr 1;31(7):1268-1274.
来源：医学界肿瘤频道
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