肿瘤治疗的手段从靶向药的精准打击，到免疫疗法（如抗体药物、ADC）的崛起，一次又一次的颠覆技术，在不断的改善临床获益。
当对ADC、抗体药等创新疗法的开发进入“深水区”，这些疗法的潜力已经逐渐被发挥到极致，但道高一尺魔高一丈，肿瘤的治愈始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑。
科学家们的目光又投向了更具颠覆性的方向——核药！我们今天就聊一下核药中的王牌——α核素药物。
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α核素，C位出道
核药 由靶向分子和放射性核素两部分组成，从第一性原理上和ADC类似。
靶向分子 精准识别特定分子，并结合到癌细胞表面，随后搭载的核素在癌细胞内部或近距离释放能量，杀死癌细胞。
ADC的起效依赖于内吞和毒素的释放，而核药起作用依赖于携带核素释放的射线。
放射线除了直接杀死肿瘤细胞外，还在一定程度上穿透肿瘤组织，对邻近肿瘤细胞（即便没有直接结合靶分子）也产生杀伤作用，这就是“旁观者效应”。
核药和其他药物最大不同是 高能射线造成的DNA损伤，修复难度和机制更为复杂，这使得核药在一定程度上能克服传统疗法的耐药问题。核素的分类有α和β两类。
α粒子具有极高线性能量转移，瞬间在极短距离内（仅几个细胞直径）释放巨大能量。就像一枚微型核弹，直接导致癌细胞DNA发生不可逆的双链断裂，癌细胞几乎没有修复机会，从而迅速走向死亡。
重要的是α粒子的射程极短，能量释放高度集中。这意味着它在死癌细胞的同时，对周围健康组织的损伤极小。相比之下，β粒子射程较长，可能对更多周围健康细胞造成“附带伤害”。
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α核素三剑客
早在上世纪40年代，人们就开始尝试核药，直到2013年，第一个α粒子药物Xofigo® (Radium-223)才获批用于转移性前列腺癌，开启了核药临床应用的大门。
2022年批准的Pluvicto® (Lu-177-PSMA-617)。这是一款基于β粒子的Lu-177放射性药物，在转移性前列腺癌患者中展现了显著的疗效， 真正让核药进入大众视野的 。
但基于对不同核素的理解，科研和药企的目光，正从β粒子转向α粒子，期待它们能带来更优的治疗效果。这其中的三大核心玩家是Ac-225、Pb-212和At-211。
1. Ac-225：长寿的刺客
凭借约10天的半衰期，Ac-225可以进行长距离运输，是目前临床管线布局最多的α核素。
阿斯利康、拜耳、BMS、强生、礼来、诺华等巨头，纷纷布局Ac-225核药，涵盖的靶点包括IGF-1R、EGFR c-MET、PSMA、Kallikrein 2、SSTRs等，适应症覆盖实体瘤、前列腺癌、神经内分泌肿瘤等。
小型Biotech公司也在该领域进行尝试，值得关注的公司包括Abdera Therapeutics、Aktis Oncology、Full-life Technologies、Ratio Therapeutics等。
这些公司不仅在PSMA等已验证靶点上发力，更积极探索DLL3、Nectin 4、MC1R、FAP、CEA、CD33等新靶点，将Ac-225应用于小细胞肺癌、白血病、黑色素瘤、肉瘤、结直肠癌甚至高风险骨髓增生异常综合征（MDS）等多样化的适应症。
2. Pb-212，PSMA和SSTRs的“新搭档”
Pb-212的生产方式与Ac-225略有不同，目前临床试验主要集中在I/II期。
AdvanCell、Artbio、Perspective Therapeutics、Oranomed以及赛诺菲旗下Orano Med等公司，正将其应用于PSMA、SSTRs、MC1R、GRPR等靶点。
主攻前列腺癌、神经内分泌肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。特别是在PSMA和SSTRs这些已被Lu-177验证的靶点上，Pb-212有望带来更好的疗效。
3. At-211：短半衰期的区域清道夫
At-211的半衰期相对较短～7.2小时，这对于药物的管理更为有利，但对生产和临床中心的运输要求更高。
杜克大学、Vastra Gotaland Region、Fred Hutchinson Cancer Center、大阪大学等学术机构及未公开公司，正探索将At-211应用于Tenascin、NaPi2b、CD45、CD38、NIS、PSMA等靶点。
适应症包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺癌和前列腺癌。其短半衰期使其在局部肿瘤（如膀胱癌）的灌注治疗中展现出独特的优势。
尽管前景光明，但工业化生产是α核药的最关键挑战。目前，Ac-225和Pb-212的工业化解决方案正在开发中。而对于At-211，比利时IBA公司正致力于开发高束流回旋加速器，以实现大规模生产，并在欧洲和美国建立回旋加速器网络。
总之，α创新核药，正迅速成为肿瘤治疗领域的强大新武器。以其独特的超强细胞毒性和精准打击能力，有望在短期和未来成为现有疗法的有力补充，甚至在未来颠覆癌症治疗格局。
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