骨骼 是 肿瘤远处转移主要靶器官之一 ， 其中脊柱是最常见的骨转移部位，可引发难以控制的疼痛、病理性骨折乃至脊髓 / 神经损伤，严重降低患者生存质量。更棘手的是，骨转移微环境高度复杂且呈现显著免疫抑制特征，导致常规治疗与免疫检查点抑制剂在临床上获益有限。因此，在单细胞与分子互作层面系统解析骨转移微环境，并挖掘可转化的新靶点与联合策略，已成为改善骨转移患者预后并提高其生存质量的迫切需求。
近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员团队，复旦大学附属肿瘤医院 骨软组织外科主任严望军教授 团队，海军军医大学第一附属医院邵杨教授团队与上海中医药大学中药研究所张继伟研究员团队紧密合作，在Cell Reports Medicine发表 了文章A pan-cancer single-cell transcriptomic atlas of human bone metastases。研究团队收集62例骨转移病灶，并纳入配对原发灶及正常骨髓样本，同时整合公共数据，累计分析超过130万个细胞，在单细胞精度上实现对泛癌种脊柱骨转移微环境的系统性刻画，构建了全球首个覆盖13种癌种的人类脊柱骨转移大规模单细胞转录组图谱，为领域提供了可复用的基准图谱与对比框架。并基于骨转移中驱动肿瘤增殖和免疫治疗抵抗的关键细胞群与分子网络，在动物模型中验证了PD-1/TIGIT双靶点联合阻断的治疗潜力，为骨转移精准免疫治疗提供了新思路。
基于转录程序，研究将骨转移 肿瘤 细胞概括为三类代表性状态： 细胞周期型、应激反应型与迁移相关型 。其中， 细胞周期型癌细胞 呈现更强的增殖特征， 伴随 MYC 通路活化及其上游因子 NME2 升高，并与不良预后相关。在微环境层面，作者锁定了骨转移中特异富集的支持性细胞。研究发现，骨转移灶中 SELE+ 静脉样毛细血管 显著富集，并高表达缺氧相关基因与选择素分子，可能为肿瘤细胞黏附、外渗与骨微环境内定植提供“入口”，且与高增殖的细胞周期型肿瘤细胞密切相关。
此外，研究解析了间充质干细胞向成骨谱系分化的关键路径，识别出带有缺氧特征的终末成骨细胞亚型。该亚型富集同样与不良预后有关，并可通过 TIMP1-CD63 信号轴与 肿瘤细胞互作，提示骨转移中的“成骨细胞谱系”可能不仅参与骨重塑，也在肿瘤进展中扮演推动者。
骨转移免疫抑制微环境中，研究观察到 SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞 与肿瘤细胞可 通过 SPP1-CD44/integrin 互作，促进肿瘤进展。更关键的是，作者发现耗竭相关基因，尤其 PDCD1 （ PD-1 ） 与 TIGIT ，在骨转移灶中的表达明显高于原发灶及其他转移灶，并与更短生存期相关，这为骨转移对免疫治疗不敏感提供了分子线索。基于以上发现，研究团队在骨转移小鼠模型中验证了 PD-1/TIGIT 双靶点联合阻断 的疗效，提示该组合有望用于突破骨转移免疫抑制屏障。
综上所述，这项工作以单细胞分辨率系统描绘了泛癌种脊柱骨转移的细胞图谱与互作网络，既提供了高价值资源，也提出了可转化的治疗线索。研究提示 NME2 、 SELE 及 TIGIT 可能成为骨转移肿瘤的潜在治疗靶点，其中 PD-1/TIGIT 联合干预 在临床前模型中展现出明确的治疗潜力，为骨转移精准免疫治疗带来新的方向。
复旦大学附属肿瘤医院王硕尔博士，上海中医药大学与 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 联合培养马芬博士，复旦大学附属肿瘤医院王栋梁博士，重庆医科大学附属第二医院余钱博士，复旦大学附属肿瘤医院郑皓予博士为 本论文共同第一作者。 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙 怡 迪研究员 ， 复旦大学附属肿瘤医院严望军教授 ， 海军军医大学第一附属医院邵杨教授 与上海中医药大学中药研究所张继伟研究员为本论文通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102583
制版人：十一
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