胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且极具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅为12至18个月。这种癌症之所以如此难治，一方面是因为GBM细胞具有高度异质性，能够不断改变特征来逃避攻击；另一方面，它营造了免疫匮乏的微环境，T细胞难以进入肿瘤内部，即便少数进入也往往被困在血管周围，无法真正接触到癌细胞。
近年来，一种被称为“溶瘤病毒”的治疗策略为GBM治疗带来了新希望。它通过将改造过的病毒直接注入肿瘤，让病毒选择性感染并杀死癌细胞，同时激活免疫系统。
图片来源：123RF
最近，《细胞》杂志一项新研究揭示了溶瘤病毒疗法改变GBM免疫状态的机制。在针对41名复发性胶质母细胞瘤患者的1期临床试验中，溶瘤病毒治疗延长了患者的生存期，并且单次注射就可以持久发挥抗癌效果。其中，该疗法最关键的作用是可以诱导T细胞长期浸润到患者的肿瘤中。此外，治疗还能扩增脑内原有的T细胞数量，获得更多有效击杀肿瘤的免疫细胞。
根据论文，研究者设计的溶瘤病毒由一种经过基因改造的单纯疱疹病毒制成，这种病毒只能在GBM细胞中复制，而不会感染正常的健康细胞。该病毒在杀死肿瘤细胞后，会再次扩散到另一个GBM细胞中。同时，病毒感染过程还会触发免疫反应。
观察结果显示，仅单次注射溶瘤病毒就能在GBM中诱导出持久且深入的T细胞浸润。研究人员使用多重成像技术对肿瘤组织进行了高分辨率分析。结果清晰显示，治疗数个月之后，肿瘤内部仍然活跃着大量CD8+杀伤性T细胞。这些T细胞不再像治疗前那样聚集在血管周围，而是存在于肿瘤实质之中，与肿瘤细胞近距离接触。
研究还发现，T细胞、癌细胞两者之间的物理距离，与患者的生存期直接相关。表达颗粒酶B（GZMB）的杀伤性T细胞离凋亡的癌细胞越近，患者的无进展生存期就越长。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
尽管T细胞是由病毒激活和招募而来，但它最终并非仅针对病毒，而是转向了肿瘤。研究人员发现，治疗数月后，病毒的残留物只存在于坏死区域，而T细胞却会持续活跃在远离坏死区，仍有存活肿瘤细胞的地方。
另外，溶瘤病毒治疗能够扩增肿瘤内原本就存在的T细胞数量。通过对T细胞受体（TCR）进行追踪，他们发现某些在治疗前就已经存在于肿瘤内的T细胞，在治疗后数量大幅增加，并且这些扩增的T细胞与患者更长的总生存期显著相关。
从功能上来说，靠近癌细胞的T细胞呈现出一种“早期激活”的分子程序，高表达NR4A1、CD69、IFNG等基因。NR4A1是T细胞受体被抗原激活后最早上调的转录因子，它表明T细胞正在启动识别肿瘤抗原；而远离癌细胞的区域聚集着一群“干细胞样”T细胞，它们可以为后续免疫反应提供后备补充。
研究者发现，将溶瘤病毒与抗VEGF/PD-1双特异性抗体联合应用，有望进一步打破缺氧区域的免疫排斥，为GBM的治疗提供新的策略。这也有望让长期缺乏有效治疗手段的GBM患者迎来更多治愈希望。
参考资料：
[1] Persistent T cell Activation and Cytotoxicity against Glioblastoma Following Single Oncolytic Virus Treatment in a Clinical Trial, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.055
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