Science丨曹俊越和周伟解密衰老全景细胞图谱|免疫性疾病|周伟|曹俊越|染色质|特异性|细胞图谱

衰老是包括癌症和神经退行性疾病在内众多疾病的首要风险因素。尽管近年来单细胞转录组学的进步为我们描绘了衰老相关的细胞动态，但这些研究大多忽略了驱动这些变化的非编码调控机制。此外，现有的单细胞技术大多局限于少数器官，学界仍缺乏对生物体全局表观遗传重塑的系统性认知。

基于以上问题，2026年2月26日，美国洛克菲勒大学曹俊越和周伟课题组（第一作者为洛克菲勒大学在读博士生卢梓育）在Science发表文章

Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging

。该课题组应用了优化的组合索引单细胞染色质可及性测序技术（EasySci-ATAC），针对衰老过程进行了跨越全体的单细胞图谱分析，系统性地表征了受衰老影响的细胞状态及其潜在的遗传和表观遗传改变。

本研究对跨越三个年龄段（1个月、5个月和21个月）及雌雄两性的32只小鼠进行了全面测序，涵盖了除大脑外的21种主要组织。结合已有的全脑数据，作者成功构建了一个系统性的单细胞染色质可及性图谱。通过获取近千万个高质量的单细胞谱图，研究人员精确鉴定出五百多种器官级别的主要细胞类型以及近两千种更为精细的细胞亚型，为理解衰老如何在不同组织中重塑染色质和细胞组成提供了全面的分析框架。

首先，作者系统量化了衰老对各组织细胞群体动态的影响，并发现了显著的细胞特异性与性别差异。研究观察到，约四分之一的细胞类型和三分之一的细胞亚型在衰老过程中表现出显著的比例变化。在免疫细胞群中，研究人员捕捉到了各组织广泛存在的扩张趋势（如各组织中的浆细胞和巨噬细胞）；而在非免疫细胞中，衰老则导致了多种关键功能细胞的衰退，例如肾脏足细胞、肌肉卫星细胞、卵巢颗粒细胞和肺部气细胞等。值得注意的是，约40%的衰老相关群体动态表现出显著的性别依赖性。例如，女性整体上表现出更广泛的免疫细胞扩张，而特定亚型（如肾脏近曲小管上皮细胞的特定亚群）在雌雄小鼠的衰老过程中甚至呈现出截然相反的变化轨迹。这些跨模态验证的发现，突显了衰老导致的组织稳态失衡及性别特异性。

其次，作者深入探讨了伴随衰老发生的细胞特异性表观遗传重塑机制及其上游调控网络。通过差异可及性分析，研究揭示了数以十万计的衰老相关染色质变化位点。分析表明，衰老不仅导致了保守的发育调控程序的减弱，还伴随着逆转录转座子（如LINE和LTR元件）的异常激活。在寻找驱动这些变化的内在调控因子时，作者发现，衰老相关上调的开放染色质中大量富集了炎症相关的转录因子结合基序（如IRF和AP-1），而与干细胞维持相关的因子（如SOX家族）活性则显著下降。此外，通过整合免疫因子数据集，研究揭示了外在驱动因素的作用：特定的细胞因子（如IL15、IL21、IL4和IFNγ）信号通路介导了免疫细胞（特别是B细胞和巨噬细胞）在衰老过程中的全局表观遗传重塑。

综上所述，本文构建了全面解析哺乳动物衰老的多器官单细胞染色质图谱，深入探讨了衰老过程中罕见及常见细胞群体的动态变化、谱系特异性的表观遗传重塑以及显著的性别差异。期待该图谱能为深入理解人类衰老的分子调控逻辑提供宝贵的参考资源，并为未来开发旨在恢复组织年轻稳态、治疗衰老相关疾病的靶向疗法提供重要的数据支持。

https://doi.org/10.1126/science.adw6273

制版人：十一

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