宿主细胞可通过靶向病毒聚合酶 PB2 使其降解来对抗禽流感病毒（AIV）感染，但病毒如何拮抗这一过程仍不清楚。
2026年2月18日，扬州大学彭大新、陈素娟共同通讯在Cell Reports在 线发表 题为“Dual roles of USP39 in stabilizing PB2 and orchestrating ribonucleoprotein assembly drive H5 influenza virus replication and pathogenicity”的研究论文。本研究分析与H5 AIV PB2相互作用的宿主蛋白，并鉴定USP39为具有病毒复制双重功能的去泛素酶。
通过催化作用，USP39可直接对PB2第660位赖氨酸（K660）进行去泛素化修饰，阻止其降解并维持聚合酶活性。同时，USP39独立于酶活性促进PB2-PB1结合，促进核糖核蛋白（RNP）复合物的形成。这些互补功能增强病毒RNA合成，抑制宿主抗病毒反应，并驱动高效的病毒复制。PB2 K660R突变体在体外复制能力增强，且对小鼠的致病性升高。本研究揭示了禽流感病毒劫持USP39以逃避宿主泛素化降解、促进RNP组装的分子机制，并提示USP39可作为针对易引发大流行的H5亚型病毒的广谱抗病毒药物靶点。
高致病性的禽流感病毒（AIVs），尤其是H5亚型的持续出现，构成了日益严重的全球健康威胁。流感病毒属于正黏病毒科，是单股负链RNA病毒。其基因组分为8个不同的RNA片段，编码10种主要蛋白：PB2、PB1、PA、血凝素（HA）、核蛋白（NP）、神经氨酸酶（NA）、基质蛋白1（M1）、基质蛋白2（M2）、非结构蛋白1（NS1）和非结构蛋白2（NS2）。由PB2、PB1、PA和NP组成的核糖核蛋白复合物（RNP）负责在宿主细胞核内进行病毒基因组的转录与复制。在这些组分中，PB2在病毒转录和复制中发挥关键且多方面的作用。在病毒基因组转录过程中，流感病毒采用独特的“帽抢夺”机制。PB2结合宿主前体mRNA的5′端帽子结构（m7GTP），使PA能够切割宿主mRNA的5′端。这种切割为启动病毒mRNA转录提供必需的帽子结构，随后由PB1完成多聚腺苷酸化过程。
在病毒复制过程中，PB2可通过多种途径帮助病毒逃避宿主抗病毒免疫应答。PB2与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，从而抑制Ⅰ型干扰素（IFN）的产生。PB2中的特定氨基酸残基有助于禽流感病毒适应哺乳动物宿主。E627K和D701N等突变可显著增强病毒在哺乳动物宿主中的复制能力和传播能力。此外，PB2的翻译后修饰，包括SUMO化、磷酸化、ADP-核糖基化和泛素化，均可调控其功能。
泛素是一种高度保守的76个氨基酸蛋白，可以通过其七个赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）形成多泛素链。其中，K48位连接的多聚泛素链主要介导靶向蛋白质的降解。泛素化是一种可逆的翻译后修饰，由E1、E2、E3酶依次催化完成，并可被去泛素化酶（DUB）逆转。在病毒感染过程中，宿主细胞利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）识别并降解病毒蛋白，从而抑制病毒复制。病毒RNP复合物的所有组分均可发生泛素化，进而调控病毒复制。宿主蛋白BAG6促进PB2在K189位点发生K48位泛素化，导致其被蛋白酶体降解并破坏病毒RNP的形成。然而，流感病毒是否会利用宿主去泛素化酶以提升自身复制效率，以及介导这一过程的确切通路，仍有待研究。
病毒在感染过程中已进化出多种策略来拮抗宿主介导的泛素化。它们通常劫持去泛素化酶以移除病毒蛋白上的泛素链，从而增强蛋白稳定性与功能。泛素特异性蛋白酶（USP）家族是去泛素化酶中最大的亚家族，其中多个成员被证实可调控病毒复制。新冠病毒（SARS-CoV-2）ORF9b利用USP29抑制干扰素应答，进而增强病毒感染与免疫逃逸。已有研究报道USP39可对新冠病毒包膜（E）蛋白进行去泛素化，提升其稳定性并促进病毒复制。这些研究表明，病毒能够利用宿主去泛素化酶稳定病毒蛋白、逃避宿主免疫系统并拮抗抗病毒信号通路，从而为自身复制创造有利环境。
图形摘要（摘自Cell Reports ）
USP39最初被认为不具备去泛素化酶活性，但后续研究证实其能够移除靶蛋白的泛素链，进而调控蛋白稳定性与功能。USP39在细胞过程中发挥多方面作用：它可稳定SP1以促进细胞增殖；稳定β-连环蛋白以驱动肝细胞癌（HCC）进展；稳定STAT1以增强抗病毒免疫。USP39通过结合U4/U6-U5小核核糖核蛋白参与前体mRNA剪接，调控多个基因的可变剪接。敲除USP39会导致Hsf1剪接异常，进而抑制自噬并引发肝脏脂质沉积。USP39通过介导CTLA-4的RNA剪接维持其表达，这一过程对调节调节性T细胞（Treg）功能至关重要。因此，USP39在肿瘤发生、细胞增殖、信号转导及前体mRNA剪接中发挥关键作用，是一个具有潜力的治疗靶点。本研究发现，USP39是一种具有双重功能的宿主因子，既可通过位点特异性去泛素化稳定PB2，又能以不依赖酶活性的方式促进RNP组装。
10.1016/j.celrep.2026.117002
本期编辑：Double
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