Nat Commun丨陈畅组揭示中年发福新机制：GSNOR通过亚硝基化修饰促进脂肪白色化|中年发福|亚硝基化|细胞|脂肪|蛋白质|陈畅

随着年龄增长， “中年发福” 成为普遍面临的健康问题，是 2 型糖尿病、心血管疾病等多种代谢性疾病的关键风险因素。然而，其背后的分子机制至今尚未完全阐明。 2026 年 2 月 2 3 日，中国科学院生物物理研究所陈畅课题组联合郑州大学附属郑州中心医院在 Nature Communications 上在线发表了题为

S

-nitrosoglutathione reductase GSNOR drives age-related obesity by promoting adipose tissue whitening through de

nitrosation

of Beclin-1

的研究论文，首次揭示了GSNOR（亚硝基谷胱甘肽还原酶）新的衰老相关肥胖基因，揭示了其通过调控蛋白质亚硝基化修饰驱动脂肪组织进而导致衰老相关肥胖的全新机制，并为干预衰老相关肥胖提供了潜在的药物靶点。

研究人员首次发现中年人群及小鼠皮下脂肪组织中 GSNOR 表达较年轻群体显著升高，提示其可能参与衰老相关肥胖的发生。进一步研究发现 GSNOR 缺失可完全抵抗 “中年发福” 的发生，而脂肪组织特异性过表达 GSNOR 的小鼠则出现早发性肥胖表型，表明 GSNOR 是一个新的衰老相关肥胖基因。脂肪组织 GSNOR 过表达导致白色脂肪堆积增加，负责产热耗能的米色脂肪细胞显著减少，即发生皮下脂肪组织 “ 白色化 ” ，这是导致“中年发福”的关键原因。那么， GSNOR 是如何调控脂肪细胞命运及代谢重塑的呢？定量蛋白质亚硝基化修饰组学精准鉴定到 GSNOR 的一个关键靶点 ——Beclin-1 蛋白， Beclin-1 是细胞自噬的核心调控分子， GSNOR 可介导其第 351 位半胱氨酸发生 “ 去亚硝基化修饰 ” 。这一修饰改变增强了 Beclin-1 与 ATG14 蛋白的相互作用，进而激活细胞自噬， GSNOR 打开了 Beclin-1 亚硝基化修饰这把自噬的 “锁”，而过度的自噬会加速细胞内线粒体的清除，驱动米色脂肪细胞丧失特性，脂肪组织白色化增加，从而导致肥胖的发生。 Beclin-1 C351A 点突变小鼠同样表现出脂肪组织白色化的增加，证实 Beclin-1 亚硝基化修饰在调控脂肪细胞命运中发挥关键作用。更令人振奋的是，在 1 4 月龄中年小鼠脂肪组织中敲低 GSNOR ，仍能显著提高脂肪组织米色化水平及降低脂肪重量，这一发现证实靶向 GSNOR 具有良好的治疗窗口期和临床转化潜力。

本研究首次发现GSNOR是一个新的衰老相关肥胖基因，并揭示了氧化还原依赖的蛋白质亚硝基化修饰在“中年发福”中的全新机制，更重要的是明确指出GSNOR是一个极具潜力的衰老相关肥胖的干预靶点。

中国科学院生物物理所陈畅研究员为论文的通讯作者，乔新华副研究员和谢婷博士为论文共同第一作者，郑州大学附属郑州中心医院刘寒松主任医师团队进行了人类脂肪组织样本收集与研究。特别感谢中国科学院生物物理研究所张宏教授给予的宝贵讨论和建议；感谢北京大学基础医学院姜长涛教授和国家纳米科学中心聂广军教授对实验开展的大力支持。