NAR丨高珊课题组在发表溴结构域蛋白IBD1调控转录稳态的新机制|复合体|染色质|结构域|蛋白|高珊

真核生物的基因表达通过组蛋白修饰与染色质重塑之间的相互作用实现动态调控，但这两者如何协调运作仍不完全清楚。近日，中国海洋大学高珊教授课题组在 Nucleic Acids Research 杂志发表题为

Bromodomain protein IBD1 bridges histone acetylation and H2A.Z deposition to fine-tune transcription

（溴结构域蛋白 IBD1 连接组蛋白乙酰化与 H2A.Z 添加从而精准调控转录）的研究成果。该研究以单细胞真核模式生物嗜热四膜虫（ Tetrahymena thermophila ）为体系，发现IBD1溴结构域可特异性识别H3K9/K14双乙酰化修饰H3K9/K14ac），并招募SWR复合体组分蛋白ARP6从而促进组蛋白变体H2A.Z被精准添加至染色质中。当 “ 组蛋白乙酰化 - IBD1 - H2A.Z” 这一调控轴受到扰动时，会引发基因的异常高表达，表明 H2A.Z 在基因表达调控上具有双重功能：在维持基础转录水平的同时，抑制转录异常激活（图1。这一发现为深入解析 H2A.Z 的生物学功能提供了新数据，也为理解染色质修饰与组蛋白变体在基因表达调控中的协同机制提供了新视角。

图 1 . 溴结构域蛋白 IBD1 调控转录稳态的模式图。

在四膜虫中， H2A.Z 仅分布于转录活跃的大核，富集于转录活跃的基因区域，尤其偏向基因 5 ′ 端，并与基因表达水平呈正相关。这提示 H2A.Z 与转录活跃密切相关，也为后续解析其调控功能提供了基础。

进一步的序列与功能分析显示， IBD1 含有保守的溴结构域（ bromodomain ， BRD ），该结构域能够识别组蛋白乙酰化修饰。当 BRD 发生突变（ IBD1-BRDmut ）时， IBD1 在基因 5′ 端的富集明显下降；而无论是 IBD1 缺失（ Δ IBD1 ）还是 BRD 突变，都会导致 ARP6 在基因 5′ 端的富集下降，由于 ARP6 是负责 H2A.Z 添加的 SWR 复合体的组分蛋白，这一变化进一步导致 H2A.Z 在基因 5′ 端的分布下降。

团队随后探究了 IBD1 所识别的组蛋白乙酰化底物，发现 IBD1 偏好性识别 H3K9/K14 双乙酰化（ H3K9/K14ac ）。 H3K9/K14ac 与 H2A.Z 的基因组分布特征也高度相似，倾向于分布在基因区 5′ 端；同时， IBD1 、 H2A.Z 以及 H3K9/K14ac 富集的基因也高度重叠。将 H3K9 突变为 Q （ H3K9Q-RS ）后， IBD1 、 ARP6 以及 H2A.Z 的基因区 5′ 端分布均降低。

进一步研究发现， IBD1 功能受损（ Δ IBD1 或 BRD mut ）会引起广泛的转录上调，并伴随 H2A.Z 的基因区 5 ′ 分布整体下降； ARP6 敲低（ ARP6 -KD ）也产生类似的广泛转录上调。此外， H2A.Z 、 IBD1 、 H3K9/K14ac 与 Pol II 转录基因的表达水平呈正相关；同时， H2A.Z 与 H3K9/K14ac 的富集水平彼此呈正相关，且二者均与较高的转录活性相关。特别是在同时富集 IBD1 、 H3K9/K14ac 和 H2A.Z （ triple+ ）的基因中， IBD1 缺失或 BRD 突变会导致 H2A.Z 分布显著下降并伴随转录明显升高。这种变化在高表达基因中更为突出： H2A.Z 下降幅度更大，转录上调也更为明显。这些结果表明， H2A.Z 不仅与转录活性正相关，还在高乙酰化基因中发挥抑制转录过度激活的重要作用。在表型方面，这种转录失调带来了严重的生理影响： Δ IBD1 和 IBD1-BRDmut 细胞生长速率相较野生型大幅度下降。

综上，该研究建立了新的分子调控通路：IBD1通过其溴结构域识别组蛋白乙酰化（尤其是 H3K9/K14ac ）被招募至染色质，随后介导SWR复合体（ARP6）在基因区5′端添加H2A.Z，从而维持转录稳态与细胞正常生长。

该研究由中国海洋大学进化所原生动物学团队高珊教授课题组完成。高珊教授课题组博士生张喆、李海程，以及硕士毕业生鞠艾利为该文章的共同第一作者，王媛媛副教授和高珊教授为文章的通讯作者。高珊教授课题组博士毕业生叶飞，魏帆，刘永强，博士生牛俊骅，硕士生蒋泓桢对该工作亦有重要贡献。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/4/gkag148/8494756

制版人：十一

参考文献

1 . Wong, L.H. and Tremethick , D.J. Multifunctional histone variants in genome function.Nat Rev Genet.2025; 26: 82-104.

2 . Strahl, B.D. and Allis, C.D. The language of covalent histone modifications.Nature.2000; 403: 41-45.

3 . Kouzarides , T. Chromatin modifications and their function.Cell.2007; 128: 693-705.

4 . Giaimo, B.D., Ferrante, F., Herchenröther, A., Hake, S.B. et al. The histone variant H2A.Z in gene regulation.Epigenetics Chromatin. 2019; 12: 37.

5 . Billon, P. and Côté, J. Precise deposition of histone H2A.Z in chromatin for genome expression and maintenance.BiochimBiophysActa GeneRegulMech. 2012; 1819: 290-302.

6 . Zhang, Z., Ju, A.L., Wang, Y.Y., Jiang, H.Z. et al. Bromodomain-containing proteins in the unicellular eukaryoteTetrahymenathermophila.ZoolRes.2025; 46: 538-550.

7 . Saettone , A., Garg, J., Lambert, J.P., Nabeel-Shah, S. et al. The bromodomain-containing protein Ibd1 links multiple chromatin-related protein complexes to highly expressed genes in Tetrahymena thermophila .Epigenetics Chromatin.2018; 11: 10.

学术合作组织

（*排名不分先后）