Mol Cell | 黄开猛等揭示3’UTR非编码区通过染色质环调节MRE11转录维持基因组稳定性|dna|丹娜|染色质|细胞|翻译|非编码区|黄开猛

MRE11是DNA损伤应答(DNA damage response,DDR) 通路中的核心因子之一，作为MRN (MRE11-RAD50-NBS1) 复合物的重要组成部分，在DNA双链断裂的识别、末端切除修复以及复制叉稳定中发挥关键作用，其功能对于维持基因组稳定性至关重要。既往研究主要集中于MRE11蛋白水平的调控，尤其是翻译后修饰（如磷酸化、泛素化，乳酸化等）如何影响其活性、稳定性及与其他修复因子的相互作用。这些研究揭示了MRE11在DNA损伤应答中的动态调控机制，但相对而言，对于其转录层面的调控关注较少。

基因转录调控主要由启动子、增强子以及转录因子协同作用，通过招募RNA聚合酶II启动转录；同时，DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传修饰也通过改变染色质开放程度影响基因转录活性。近年来研究表明，基因转录调控还依赖于染色质三维结构层面的精细调控，例如：远端调控区域通过染色质环 (chromatin loop) 与启动子形成空间互作，从而精细调控基因表达。此外，3'非翻译区 (3’ untranslated region, 3'UTR) 的多聚腺苷酸化位点 (polyadenylation site, PAS) 也被发现除参与mRNA加工外，可能具有潜在的转录调控功能。然而，在DNA损伤应答过程中，细胞是否也利用这些调控机制动态调节修复基因表达 (例如MRE11) 来应答DNA损伤仍有待进一步研究。

2026年4月16日，哈佛医学院附属丹娜-法博癌症研究院黄开猛博士与放射肿瘤研究部主任Dipanjan Chowdhury教授团队在Molecular Cell在线发表了题为MRE11 proximal polyadenylation site-mediated looping impacts transcription and genomic stability的研究论文。该研究深入研究MRE11非编码区元件通过调节MRE11转录进而调控基因组稳定性的分子机制。该研究不仅将MRE11的功能从经典的DNA损伤修复拓展至DNA复制调控层面，也为理解细胞在高密度或应激条件下如何协调复制与生长提供了新的视角。

可变多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA) 通过选择不同的PAS生成不同3'UTR长度的转录本，从而影响mRNA的稳定性、定位及翻译效率。既往研究表明，肿瘤细胞便好使用近端PAS (proximal PAS, pPAS)，导致3'UTR缩短，进而减少miRNA及RNA结合蛋白的负调控位点，最终促进蛋白表达水平的上升。然而在DNA损伤应答过程中，细胞是否也会通过APA调控PAS选择，以动态调控DNA损伤蛋白的蛋白水平（如MRE11）这一机制来动态调控DDR？

围绕这一问题，Chowdhury教授团队成员黄开猛博士首先从TCGA中160例携带MRE11基因突变的患者开展联合分析，发现其中有10例突变位于MRE11的3’UTR的pPAS附近，且对应患者的MRE11表达水平相对降低，暗示pPAS参与其表达调控。虽然进一步探索中发现在DNA损伤条件下未观察到明显的APA位点选择变化，但是在功能实验中，MRE11pPAS缺失导致MRE11蛋白水平下降并且增强细胞对DNA损伤的敏感性。

在此基础上，作者在细胞表型分析中发现：MRE11pPAS敲除细胞系在达到confluency后未能正常发生接触抑制 (Contact inhibition) ，仍持续增殖，表现出明显的细胞周期退出缺陷，并最终因过度生长导致培养环境恶化和细胞死亡。进一步分子机制研究表明，该表型与异常持续的DNA复制活动相关；抑制DNA复制或是外源性恢复MRE11表达均可挽救这一异常表型。

在转录调控分子机制层面，作者发现MRE11pPAS可以通过参与染色质三维结构调控其转录活性。具体而言，pPAS区域能够与MRE11启动子形成Promoter–3'UTR的染色质环，从而促进RNA PolII在MRE11基因位点的募集与转录，进而调节MRE11的表达水平。此外，这种调控机制可能也存在于其他的DDR相关基因中。

综上，本研究从染色质三维结构的视角出发，揭示了MRE11基因3'UTR中pPAS通过介导Promoter–3'UTR染色质环参与转录调控。同时，该调控机制在复制稳态维持及细胞周期退出过程中具有一定的功能，其异常与基因组不稳定及细胞命运改变相关。整体而言，该研究在一定程度上拓展了对非编码区元件功能及MRE11调控机制的认识，也为理解基因表达的空间调控模式提供了新的参考。

哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究院黄开猛博士为第一作者，Dipanjan Chowdhury教授为通讯作者。在研究过程中，哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究院肿瘤内科Rameen Beroukhim教授及法国图卢兹大学Gaëlle Legube教授提供了重要支持与指导。此外，哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究院从科博士为本研究提供了宝贵帮助。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00208-X

制版人：十一

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