贺小进/刘明兮/曹云霞/花荣合作发现精子细胞变形新机制：一种独特的MX-H囊泡激活mRNA翻译

在精子发生的后期阶段，尤其是圆形精子细胞（RS）向长形精子细胞（ES）转变过程中，转录活动逐渐沉默。然而，核浓缩、胞质去除、线粒体鞘重塑以及精子释放等一系列关键成熟事件仍然高度依赖持续的蛋白质合成。因此，这一阶段的核心问题不再是“转录多少”，而是—— 储存 mRNA 如何 被精准、按时地激活翻译？

近日，上海交通大学贺小进团队、南京医科大学刘明兮团队 与 安徽医科大学曹云霞、花荣团队 在 Science Bulletin 发表了题为

A germline-specific vesicular structure licenses mRNA activation during spermiogenesis and is hijacked in gastric cancer

从“翻译图景”入手：谁在沉默中被重新激活？

研究首先描绘了 RS 和 ES 细胞的翻译全景。结果发现，尽管整体转录受限，但仍有一批与精子变形和成熟密切相关的 mRNA 在 RS 向 ES 转变阶段翻译效率（ TE ）显著升高。这提示：晚期精子细胞高度依赖储存mRNA的程序性再激活，而非新的转录输入。

基于这一发现，研究团队进一步筛选这些 mRNA 结合的 RNA 结合蛋白（ RBPs ），最终锁定在 RS-ES 转换过程中动态变化显著的核心因子——MEX3D，并围绕其展开机制研究。

MEX3D ：晚期翻译激活的关键节点

功能研究显示， MEX3D 的关键作用阶段定位于 ES 时期，在胞质中呈现弥散型与颗粒型两种分布模式。在 Mex3d 敲除模型中，晚期精子发生出现多重异常： TNP1 、 SPEM1 等精子变形晚期蛋白翻译效率下降；脱胞质 异常、线粒体鞘相关成熟受损 、 释放障碍 、精子畸形 。这些表型共同指向一个核心结论：MEX3D是驱动晚期储存mRNA翻译激活程序的关键调控因子，其缺失会导致终末成熟失败。

机制突破：从“泛素化标记”到“选择性清除”

机制层面上， MEX3D 不仅是 RNA 结合蛋白，同时具有 E3 泛素连接酶相 关功能。研究发现：① MEX3D 可对翻译抑制性 RBPs 进行泛素化修饰；② 被标记的抑制性 RBP 被招募进入特定囊泡通路；③ 抑制性 mRNP 复合体被选择性清除；④ 储存 mRNA 得以解除翻译抑制并重新激活。进一步研究鉴定出囊泡相关蛋白 HIP1 作为关键协同因子。 Hip1 缺失模型的表型与 Mex3d 缺失高度相似，提示二者处于同一功能轴线上。

基于此，作者提出了一个全新概念—— MEX3D-associated lysosomal vesicle （ MXLV ）。在该模型中：① MEX3D 首先对抑制性 RBP/mRNP 进行泛素化标记；② HIP1 识别相关信号并促进其进入囊泡 - 溶酶体路径；③ mRNP 结构重塑，储存的 mRNA 获得翻译许可。

细胞内及体外纯化实验显示， MXLV 直径约 0.1 – 2 μm ，与内吞 / 自噬体囊泡具有一定同源性，并最终与溶酶体融合。这一过程可被视为一种底物选择性的 mRNP turnover 或 mRNP-phagy 机制。

值得注意的是， MEX3D 在胃癌患者肿瘤组织中表达显著上调。敲减 MEX3D 会抑制胃癌细胞增殖与发展，提示这一原本具有生殖细胞特异性的翻译激活机制，可能在肿瘤细胞中被异常“重部署”或“劫持”。

本研究系统阐明了MEX3D-HIP1（MX-H）通路及其相关囊泡结构MXLV在晚期精子发生中的核心作用，揭示了一种通过选择性清除抑制性mRNP复合体来解除翻译抑制、促进储存mRNA时序性激活的分子机制。构建了连接“转录后翻译调控”与“精子终末成熟表型（胞质去除、线粒体鞘成熟及精子释放）”的机制框架。

该研究由 上海交通大学贺小进团队、 南京医科大学刘明兮团队、 安徽医科大学曹云霞 / 花荣团队 及合作者共同完成，刘明兮 教授 、王泽睿、李亦诺、谢青松和肖壮为共同第一作者， 贺小进 教授 、花荣 副研究员 、张金涛 博士后 、 曹云霞 教授 和 刘明兮 教授 为共同通讯作者。 南京医科大学人体解剖与组织胚胎学系的何学智为本研究的肿瘤细胞相关内容提供了帮助。

https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.02.056

制版人： 十一

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