肠道稳态依赖于上皮细胞、免疫系统与肠道菌群之间的动态互作，尤其在生命早期阶段更为关键。上皮细胞构成物理屏障，免疫系统在发育过程中与微生物建立耐受，同时保持对病原体的反应能力。这种精细平衡对于维持肠道功能和整体健康至关重要。断奶作为从母乳向固体食物过渡的重要节点，使肠道突然暴露于更加复杂的抗原和微生物环境，并触发一种短暂而受控的炎症反应——“断奶反应（weaning reaction）”，即在特定发育窗口内由菌群变化诱导、并伴随IFN-γ ， TNF-α等细胞因子短暂升高的免疫激活过程，被认为是肠道免疫系统成熟的重要步骤。然而，尽管这一过程至关重要，其在黏膜免疫系统发育中的具体作用及长期影响机制仍不清楚。
2026年3月19日，贝勒医学院沈兰兰课题组和同济大学史偈君课题组在Nature Microbiology在线发表题为Weaning drives microbiome-mediated epigenetic regulation to shape immune memory in mice的研究论文。研究揭示： 断奶期肠道菌群通过IFN-γ依赖的表观遗传重编程，在肠 上皮 细胞中建立持久的免疫记忆。这一记忆通过增强MHC-II相关基因的表达潜能，使肠上皮在成年后仍能快速应对炎症或感染挑战。
研究人员利用无菌小鼠与正常菌群小鼠开展研究。首先，在组织学层面，无菌小鼠已表现出显著的肠道发育异常，包括结肠隐窝缩短和上皮结构受损，提示肠道菌群不仅影响免疫功能，也参与肠道组织的正常发育。
在此基础上，研究人员进一步分离肠上皮干细胞及其分化细胞，并结合全基因组甲基化测序和RNA-seq进行系统分析。结果发现，相较于无菌小鼠，正常菌群小鼠在MHC-II等免疫相关基因的增强子区域出现显著去甲基化，并伴随这些基因表达的上调。这些表观遗传改变不仅存在于肠上皮干细胞中，还可稳定传递至其分化后的上皮细胞，提示其形成了持久的表观遗传记忆。
这一发现改变了我们对发育过程的传统认识：肠道发育不仅是形态结构的建立，更是一个由表观遗传机制驱动的程序化过程，而肠道菌群正是这一程序的重要调控者。
进一步分析表明，这种菌群依赖的表观遗传重塑并非在整个早期生命阶段均匀发生，而是集中于断奶这一短暂却关键的发育窗口。在此期间，随着固体食物的引入，肠道菌群迅速扩增并发生结构重塑，尤其是革兰阳性菌显著增加。通过肠道菌群移植（gut microbiota transfer,GMT）实验，研究人员发现，仅在断奶后早期引入正常菌群，才能有效恢复肠上皮干细胞中MHC-II相关基因的去甲基化及表达水平；而若在青春期或成年后再进行菌群移植，这种表观遗传重编程则难以完全恢复，进一步证明断奶期是建立这一表观遗传重塑的关键窗口。
为进一步验证断奶期IFN-γ在这一过程中的因果作用，研究人员在体内对断奶期小鼠进行IFN-γ中和抗体处理。结果发现，在断奶后早期阻断IFN-γ信号可显著抑制MHC-II基因的表达，并阻止其增强子区域的去甲基化；而在成年阶段进行相同处理则几乎不产生影响。这一结果表明，IFN-γ信号在断奶这一关键窗口中是启动表观遗传重编程所必需的，而一旦该过程完成，其维持不再依赖持续的信号输入。换言之，短暂的微生物刺激即可在肠上皮干细胞中“写入”稳定的调控状态，并在其后续分裂与分化过程中持续传递，最终转化为长期存在的表观遗传记忆。
相反，当在生命早期使用低剂量青霉素（low-dose penicillin,LDP）干扰肠道菌群时，尤其是选择性减少革兰阳性菌群，会显著削弱IFN-γ的产生，并阻断这一表观遗传重编程过程。结果导致肠上皮干细胞中MHC-II基因重新甲基化、表达下降。功能上，这些小鼠在成年后表现出更弱的黏膜免疫能力，并在炎症性刺激或致癌模型中呈现更高的结肠炎严重程度及肿瘤发生风险。
在机制层面，IFN-γ通过招募STAT3和DNA去甲基化酶TET3，直接作用于MHC-II相关增强子区域，促进其去甲基化，从而建立一种稳定的转录“准备状态”。类器官实验进一步表明，这种状态赋予上皮细胞类似“训练免疫”的能力：在再次受到刺激时，这些细胞能够更快速、更强烈地启动基因表达反应，即使最初的信号早已消失。
综上，该研究揭示了一个贯穿“菌群—免疫—干细胞”的调控框架：断奶期菌群的快速重塑通过诱导短暂的IFN-γ信号，在肠上皮干细胞中建立以增强子去甲基化为特征的表观遗传记忆。这是一种发生在上皮细胞中的“免疫记忆”：早期环境信号并不会简单消失，而是被转化为干细胞层面的稳定信息，并在后续细胞世代中延续。
这一发现不仅为理解早期生命如何决定成年疾病风险提供了机制基础，也提示，通过精准调控关键发育窗口中的菌群或其代谢产物，或有望重塑肠道免疫轨迹，从而预防慢性炎症和肿瘤发生。
该研究由贝勒医学院杨丽博士为第一作者完成，同济大学史偈君教授和贝勒医学院沈兰兰教授为 共同 通讯作者。
https://doi.org/10.1038/s41564-026-02295-6
制版人： 十一
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