Nat Metab | Jonathan Long/徐勇/Leslie Leinwand揭示餐后抑食信号新成员pTOS的跨物种证据|代谢物|神经元|血浆|酪氨酸

我们的身体在进食后会释放一系列代谢物，把“我吃饱了”的信息传递给大脑，从而调控随后的摄食行为。现有对这类调控机制的理解主要来自哺乳动物模型。然而，由于哺乳动物通常采用“少食多餐”的生活方式，餐后信号的变化幅度相对有限，许多关键分子可能如同雨滴落入海洋，难以在复杂背景中被识别。

为更清晰地捕捉这些“餐后信号”，研究者将视线投向了一种进食模式极端而独特的动物 —— 蟒蛇。蟒蛇可长时间禁食长达12–18个月，而一旦捕食，可在短时间内吞下相当于自身体重的猎物，并在餐后经历显著且可逆的生理重塑：能量消耗激增至平时的40倍以上，器官体积可增大超过50%。这种剧烈而集中爆发的进食方式犹如一面“放大镜”，极大增强了餐后代谢物的动态变化，使研究者得以更容易地检测与鉴定潜在的肠—脑信号分子。

202 6 年 3 月 19 日，美国斯坦福大学Jonathan Long教授，南佛罗里达大学徐勇教授和科罗拉多大学Leslie Leinwand教授合作，在NatureMetabolism上发表研究论文Python metabolomics uncovers a conserved postprandial metabolite andgut-brain feeding pathway。该研究发现了一种由进食诱导的保守性餐后代谢物——para-tyramine-O-sulfate (pTOS)，并揭示其作为“肠—脑信号”能够调节能量摄入。在小鼠模型中，pTOS可显著抑制进食行为并抵抗肥胖，提示其在代谢疾病干预中具有潜在的转化前景。

代谢组学结合质谱方法锁定小分子代谢物pTOS

研究团队首先以缅甸蟒为模型，通过非靶向代谢组学技术对比禁食与餐后血浆代谢物，发现一个未知分子在进食升高 >1000 倍。通过精确质量监测推算其元素组成为[C12H14NO2] ，并结合 MS/MS 碎片特征，推断该分子含有一级胺（primary amine）、硫酸化酚羟基（phenolic sulfate group）以及两个额外亚甲基（-CH2-）等结构特征。由进一步使用人工合成的标准品比对确认，该分子即 para-tyramine-O-sulfate（pTOS）。

pTOS是跨物种保守的餐后代谢物

进食后， pTOS 在缅甸蟒血浆里从 nM升至 μM 级别，并在1–3天达峰后逐步回落；在球蟒中呈现几乎同样的时间曲线，提示其在蟒科中作为“餐后信号”具有保守性。研究者进一步检索公开人类代谢组学数据，并在独立队列中用 LC-MS 定量证实：人类血浆中同样存在 pTOS，进食后可上升 2–5 倍，某些个体上升幅度超过 25–30 倍，峰值水平甚至接近蟒蛇。在小鼠血浆里几乎检测不到 pTOS（<1 nM），公开小鼠/大鼠血代谢组数据也未有相关报道。作者推测，小鼠体内可能存在某种结构与功能相似的 pTOS-like 信号分子，类似于小鼠几乎没有皮质醇存在，而是用皮质酮替代。

pTOS的生物合成依赖肠道细菌

pTOS 的结构与酪氨酸类似，因此研究者推断其来源于膳食酪氨酸，并通过酪氨酸脱羧、进一步硫酸化转化为pTOS。向禁食球蟒灌胃酪氨酸可在 24 小时内提升约 5 倍 pTOS，验证了这一推测。已知肠道细菌的酪氨酸脱羧酶（TDCs ）和肝脏硫酸转移酶（SULT）分别是催化酪氨酸脱羧和硫酸化的关键酶。作者通过分离培养球蟒粪便中的肠道细菌发现其大肠来源的细菌确实能将酪氨酸脱羧生成酪胺，进一步肝脏组织切片可将酪胺可直接生成 pTOS，且餐后下这一作用更强。更重要的是，使用抗生素清除球蟒的肠道菌后，餐后 pTOS 的激增基本消失。因此，pTOS的生成是通过膳食酪氨酸在肠道菌的作用下脱羧成酪胺，进一步肝脏SULT对酪氨进行硫酸化完成的。

pTOS抑制小鼠的摄食行为

由于 pTOS 是餐后升高的代谢物，研究人员猜想它或许可以调节机体的能量代谢和进食行为。为了验证这一点，作者通过腹腔注射或灌胃的方式为小鼠外源提供 pTOS ，发现小鼠摄食显著减少，且这一作用呈剂量依赖性。长期给药可持续减少摄食并降低肥胖小鼠的体重，且不影响饮水、能量消耗或活动，提示它是“非厌恶性”的抑食信号。此外，pTOS不激活酪氨相关的痕量胺相关受体1 （ Trace Amine-Associated Receptor 1， TAAR1 ）通路，也不改变进食相关的 ghrelin 、 leptin、GLP-1、GDF15 等外周激素水平，亦不影响胃排空或营养吸收，排除了外周激素与胃肠动力机制，提示其核心作用可能在中枢神经系统。那么pTOS究竟如何影响摄食的呢？

VMH 神经元介导 pTOS 的中枢抑食作用

研究者进一步确认 pTOS 在小鼠血液中稳定性良好，并且能进入中枢神经系统，在脑脊液中达到 μM 级别。通过依赖神经元活性（c-FOS）的标记手段TRAP（注射pTOS后，被激活的神经元将被依赖cFOS活性的tdTomato荧光蛋白永久标记），作者发现被pTOS激活的神经元群集中于VMH和PVH。接着，作者基于 DREADD （由设计药物独特激活的设计受体）的靶向表达，分别特异性抑制被 pTOS 激活的 VMH 或PVH 神经元活性发现：只有抑制 VMH 神经元会消除 pTOS 的抑食作用。切片电生理结果显示， pTOS 在 μM 水平下可直接增强 VMH 神经元放电，说明 VMH 是 pTOS 的关键靶点。更有趣的是，在给球蟒 pTOS灌胃 90分钟后， VMH 区域的cFos 表达显著升高，而球蟒其他脑区变化不明显或下降，提示 pTOS 对 VMH 的激活是区域特异的，并且这种作用在蟒蛇与小鼠间高度保守。

综上，本研究从“蟒蛇的一顿大餐”出发，利用代谢组学与功能验证相结合的方法，鉴定出一种调控摄食行为的新型代谢物 pTOS，并揭示其肠道菌-肝脏-脑的合成与作用途径。pTOS 作为跨物种保守的餐后抑食信号，为理解肠—脑通路与代谢调控提供了新的分子基础，并为未来代谢疾病干预的转化研究带来潜在机遇。

本研究由斯坦福大学 Jonathan Long 教授、南佛罗里达大学徐勇教授以及科罗拉多大学 Leslie Leinwand 教授担任共同通讯作者。斯坦福大学博士后肖舒克、南佛罗里达大学博士后王梦婕以及科罗拉多大学博士后 Thomas Martin 为共同第一作者。贝勒医学院博士后方兴和刘新明对本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01485-0

制版人：十一

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