肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球发病率和死亡率极高的恶性肿瘤， 易早期 转移复发【1】。转化生长因子-β1（TGF 1）是肿瘤微环境中富集的多效性细胞因子，可通过激活SMAD信号通路 ，诱导 Snail、ZEB等转录因子 表达，进而抑制 CDH1基因 转录，最终 促进肿瘤转移【7】。CDH1基因编码 的 E-cadherin 蛋白 是维持上皮细胞间黏附的关键分子，其功能丧失与癌症 转移 密切相关【2】。 启动子区甲基化及 TGFβ1信号导致的CDH1基因转录抑制 ， 是沉默E-cadherin表达的常见机制。目前， CDH1稳定性调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用 未知。
长链非编码RNA（lncRNAs）是一类长度大于500 个核苷酸 的 非 编码RNA 分子 ，在多种生物学过程中发挥重要 的 调控作用【3】。 Alu 元件是灵长类基因组中含量最丰富的短散在重复序列（SINEs），约占人类基因组的10%【4】，广泛分布于mRNA的3'UTR 及 lncRNA【5】。尽管约25%的lncRNA含有Alu元件， 但 其功能 及 意义仍 有 待探索。
中山大学庄诗美教授 和朱颖副教授 团队此前研究发现，lnc-APUE（lncRNA accelerating proliferation by upregulating E2F1）在肝癌中表达上调 ，通过结合 miR-20b ，解除其对 E2F1 的抑制，从而驱动细胞周期，促进肝癌细胞增殖【8】。 近日，该 团队在Advanced Science杂志发表题为TGF1 Activates Lnc-APUE to Promote Tumor Metastasis via the Alu Element-Driven STAU1-Mediated Decay of CDH1 mRNA的 研究论文 ，揭示了“TGF1-SMAD-lnc-APUE-E-cadherin”调控轴在肝癌转移中的关键作用，具体机制为：TGF1通过激活SMAD信号通路上调lnc-APUE的表达；lnc-APUE则通过其Alu元件与CDH1 mRNA 3'UTR上的Alu序列配对，进而招募STAU1和UPF1形成复合物，诱发CDH1 mRNA的降解，最终导致E-cadherin蛋白水平降低，驱动肝癌转移。
该研究的 核心发现 ：
1. Lnc-APUE通过 Alu 元件与CDH1 3'UTR 上的 Alu 元件配对 并 降低CDH1表达
生物信息学筛选发现，lnc-APUE 序列 含有一个 Alu 元件（290-402 nt），可与CDH1 mRNA 3'UTR中的 Alu 元件（893-1006 nt）形成高度互补配对（ΔG = -105.24 kcal/mol）。RNA-RNA电泳迁移率变动分析（EMSA）证实 两者可 形成稳定的RNA双链结构，而突变lnc-APUE的 Alu 序列则破坏这一相互作用。
敲低lnc-APUE显著上调肝癌细胞中CDH1 mRNA和E-cadherin蛋白水平，而过表达lnc-APUE则产生相反效果。双荧光素酶报告基因实验和S1m标签RNA亲和纯化实验进一步证实，lnc-APUE通过其 Alu 元件直接结合CDH1 mRNA 3'UTR，且 Alu 元件缺失或突变均可 消除 lnc-APUE对CDH1表达的调控作用。
2. Lnc-APUE 通过 激活SMD （ STAU1-mediated mRNA decay ） 途径促进CDH1 mRNA降解
机制研究表明，lnc-APUE与CDH1 mRNA的 Alu:Alu 配对形成了STAU1结合位点（STAU1-binding site, SBS）。RNA免疫沉淀（RIP）实验显示，STAU1可同时结合lnc-APUE和CDH1 3'UTR，而敲低lnc-APUE显著削弱STAU1与CDH1 3'UTR的相互作用。敲低SMD途径关键组分STAU1或UPF1可延长CDH1 mRNA半衰期并上调其水平，且能阻断lnc-APUE过表达对CDH1表达的下调作用。这些结果表明，lnc-APUE通过 Alu 元件依赖的SMD途径 降低 CDH1 mRNA 水平 。
3. Lnc-APUE - E-cadherin轴促进肝癌细胞迁移和侵袭
功能获得和缺失结果表明， lnc-APUE在体内外均能增强肝癌细胞的侵袭和转移能力。同时，敲低E-cadherin可挽救lnc-APUE敲低对细胞迁移的抑制作用，证实lnc-APUE通过下调E-cadherin促进转移。此外， Alu 元件缺失或突变的lnc-APUE无法促进 癌 细胞迁移，STAU1敲低也能阻断lnc-APUE的促迁移作用，证明 Alu 元件和SMD途径对lnc-APUE的促转移功能至关重要。
4. TGF 1/SMAD信号通路上调lnc-APUE转录
研究团队发现，TGF 1处理以时间和剂量依赖的方式显著上调lnc-APUE表达。通过启动子截短和突变分析，鉴定出lnc-APUE启动子-505至-212 bp区域含有两个功能性SMAD结合元件。染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实，TGF 1刺激可诱导SMAD2 活化并 直接结合lnc-APUE启动子。 而且 抑制TGFBR1或敲低SMAD2/3/4均可阻断TGF 1对lnc-APUE的上调作用。功能 研究揭示 ，敲低lnc-APUE可阻断TGF 1诱导的E-cadherin下调以及细胞迁移和侵袭，表明lnc-APUE是TGF 1信号通路的关键下游效应分子。
上述研究发现 揭示 了 Alu 元件 是 lncRNA 发挥功能 的 关键结构基础，并阐明了由此介导的E-cadherin下调及肝癌转移的新机制，为抗癌治疗提供了新靶点。尤其值得关注的是 靶向lnc-APUE或其Alu元件有望同时抑制肿瘤的生长与扩散， 可能实现 “一石二鸟” 的治疗效果 。
中山大学庄诗美教授和朱颖 副 教授为本论文的共同通讯 作者 ，李 颂扬 博士和黄 嘉惠博士 为共同第一作者。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41632098/
制版人：十一
参考文献
[ 1 ] Yang C, Zhang H L, Zhang L M, et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma .Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, ( 2023 ), 20 (4): 203-222.
[ 2 ] H. Nakagawa, Y. Hikiba, Y. Hirata, et al., “Loss of Liver E-Cadherin Induces Sclerosing Cholangitis and Promotes Carcinogenesis,”Proceed-ingsof the National Academy of Sciences111 (2014): 1090–1095.
[ 3 ] J. Ferrer and N. Dimitrova, “Transcription regulation by long non-coding RNAs: mechanisms and disease relevance,”Nature Reviews Molecular Cell Biology25 (2024): 396–415.
[4] K. Lee, J. Ku, D. Ku, and Y. Kim, “Inverted Alu Repeats: Friends or Foes in the human Transcriptome,”Experimental and Molecular Medicine56 (2024): 1250–1262.
[5] L. L. Chen and L. Yang, “ALUternative Regulation for Gene Expres-sion,”Trends in Cell Biology27 (2017): 480–490.
[6] C. T. Kureshi and S. K. Dougan, “Cytokines in Cancer,” Cancer Cell 43 (2025): 15–35.
[ 7 ] Li S Y, Zhu Y, Li R N, et al. LncRNA Lnc-APUE is Repressed by HNF4α and Promotes G1/S Phase Transition and Tumor Growth by Regulating MiR-20b/E2F1 Axis .Advanced Science, ( 2021 ), 8 (7).
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