1931年九一八事变后，蔡廷锴公开反对内战，主张集中力量对付日本。1932年1月28日，日本军队在上海发动进攻，第十九路军守在闸北一线，兵力本来就少，上级多次发撤退电令，但他跟蒋光鼐、戴戟商量后决定顶住不退。
战斗打了33天，日军三次换主帅，增兵最多时候接近九万人，第十九路军始终只有三万多人。中方伤亡超过一万五千人，日军死伤也过万。这场仗让上海守住了关键时间，蔡廷锴因此在国内外出了名，还拿了青天白日勋章。
淞沪停战后，第十九路军被调到福建。1933年11月20日，蔡廷锴跟李济深、陈铭枢、蒋光鼐等人在福州宣布成立中华共和国人民革命政府，他任人民革命军第一方面军总司令兼军事委员会委员，提出立即抗日。
政府面对十五个师的围攻，海军沿海封锁补给，部队五万人对十五万，孤立无援，维持不到两个月就失败了。1934年初事变结束后，蔡廷锴化装成商人先到香港，然后开始海外行程，乘船途经欧洲一些地方，最后横渡大西洋去美国。
1934年8月23日，蔡廷锴抵达纽约码头。那时候他口袋里揣着通缉令，南京政府悬赏高，特务机关发了必杀令。美洲洪门致公堂大统领司徒美堂早早安排好，三千多名华侨和三百辆汽车在码头迎接。
司徒美堂在《纽约五洲公报》登声明，谁敢动蔡将军一根毫毛，就把谁捣成肉酱。蔡廷锴在美国停留160天，走访二十多个市镇，美东11个埠，美西15个埠。
司徒美堂亲自当保镖，从全美各地调洪门兄弟组成护卫队，旅馆、演讲场地、出行全程跟着。美国侦探部出动机器脚踏车跟踪，名义保护实际监视，但洪门安排周密，蔡廷锴全程平安无事。
这之前，1932年淞沪抗战打响后，司徒美堂就在纽约召集洪门兄弟开会，以致公堂名义支持第十九路军，成立专项募捐机构，动员华侨青年回国参战。美洲华侨捐款占全球华侨捐款总额一半以上。
司徒美堂亲自带款和物资回上海慰问十九路军，5月16日参加阵亡将士追悼大会，还献了花圈。捐款本来汇给南京政府转交，但部分被截留，司徒美堂后来改在银行单据上注明蔡廷锴将军亲收，绕开拦截。
蔡廷锴在上海抗日让华侨觉得长脸，司徒美堂一直记着这份情谊，所以福建事变失败后，接到陈铭枢从香港的电报说蔡廷锴想去美国，司徒美堂马上回电热烈欢迎并保证安全。
1935年2月，蔡廷锴离开美国辗转回到香港。在香港他跟李济深、陈铭枢、蒋光鼐等人组织中华民族解放大同盟，担任最高负责人之一，继续推动抗日。1937年七七事变爆发，全面抗战开始，他联系司徒美堂筹路费，马上回国参战。
回国后担任国民革命军第十六集团军总司令，参加过昆仑关战役等战斗，后来任第六集团军副总司令、总司令，负责两广边境防务。1940年他一度受排挤去职，但抗日立场没变。
抗战胜利后，1946年蔡廷锴在广州跟李济深等人筹组中国国民党民主促进会。1948年1月在香港参与发起中国国民党革命委员会，当选中央常务委员、财务委员会主任。1949年9月他出席中国人民政治协商会议第一届全体会议。
新中国成立后，蔡廷锴担任中央人民政府委员、中华人民共和国国防委员会副主席、国家体育运动委员会副主任。1964年12月起任政协全国委员会副主席，直到1968年4月25日在北京因病逝世，享年76岁。
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