STM丨SETD2调控骨髓增生异常综合征免疫抑制微环境形成的机制及靶向策略|mds|免疫性疾病|微环境|祖细胞|骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征（MDS， myelodysplastic syndrome ）是遗传复杂、表型多样的克隆性血液肿瘤，表现为多系细胞发育异常，病态造血及难治性无效造血， MDS 患者的发病率正在逐年升高。临床上 MDS 患者的治疗大多依赖于支持疗法，迫切需要特异性靶向药物的研发。剪接因子 SRSF2 是 MDS 中的高频突变基因，该突变驱动疾病恶性进展的机制及相应的靶向治疗策略急需深入探究。

2026 年 4 月 2 日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组联合多家单位，在 Science Translational Medicine 期刊发表研究成果，题为： Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndrom e 。该研究从表观修饰、RNA剪接，代谢重编程及免疫调节等多个层面，系统揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2在SRSF2突变型MDS中抑制免疫抑制性骨髓微环境形成及MDS发生发展的分子机制的关键调控作用，并提出了靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潜在治疗策略。

研究团队首先对携带 SRSF2 突变的 MDS 患者骨髓 CD34⁺ 造血干祖细胞（ HSPC ）进行单细胞转录组分析，发现 SRSF2 突变的患者中造血干祖细胞向髓源抑制性细胞（ MDSC ）的分化偏倚增加，炎性通路显著激活，同时 SETD2 显著低表达且其低表达与患者预后不良密切相关。在小鼠模型中证实了 S etd 2 缺失导致 Srsf2 P95H/+ 小鼠的 MDSC 异常扩增，显著促进 MDS 疾病进展，同时， SETD2 低表达的 SRSF2 突变的患者及小鼠骨髓中 IL-1β 水平显著升高，多种 T 细胞的增殖与功能受到抑制，最终导致免疫抑制性骨髓微环境的形成。

进一步机制研究表明， SETD2 通过催化 SRSF2 P95H 蛋白的第 17 号赖氨酸一甲基化和第 65 号赖氨酸二甲基化修饰，来抑制 SRSF2 P95H 介导的 CEACAM1-4 异常剪接体的增加，异常升高的 CEACAM1-4 剪接体通过激活 HSPC 中 JAK2-STAT3 信号通路，并上调胱氨酸转运蛋白 SLC7A11 的表达，导致胞内胱氨酸的水平升高。 HSPC 中胱氨酸的异常积累进一步促进炎性因子 IL-1β 和 IL1F9 的分泌，从而驱动了炎性微环境的形成，增强了 HSPC 向多形核型髓源性抑制性细胞（ PMN-MDSCs ）的分化偏倚，抑制了骨髓微环境中 T 细胞的功能，最终形成免疫抑制性骨髓微环境，并加剧了 MDS 的疾病进展。在此基础上，研究团队证实，利用 IL-1β 单克隆抗体靶向 CEACAM1-4/ IL-1β 通路可显著缓解骨髓微环境的炎性状态并延缓疾病进展，具有潜在的临床应用价值。该研究为理解MDS的发生发展机制提供了新的理论依据，并为靶向治疗策略的开发提供了重要线索。

本研究由中国科学院上海营养与健康研究所博士后李子娟、博士生赵木英，上海市第六人民医院王柔嘉医师及海军军医大学第一附属医院刘娜助理研究员为共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员、上海交通大学附属瑞金医院孙晓建研究员、上海市第六人民医院常春康主任及西安交通大学第一附属医院贺鹏程主任为通讯作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adv1065

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