MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。MRTX1133（CAS No.：2621928-55-8）与KRASG12D具有较高的亲和力，可同时抑制激活和失活状态下的KRASG12D。MRTX1133分子中的哌嗪基取代基可与Asp12的羧基形成强静电相互作用；中心的吡啶-嘧啶支架与Tyr96产生π-π堆叠；而萘环部分则与疏水口袋结合，提供额外的结合力。这些相互作用共同稳定了MRTX1133 与KRASG12D的结合，从而有效阻断KRAS的激活。研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM和7.9 nM。
参考文献
Christensen, J.; Hallin, J.; Bowcut, V.; et al. A non-covalent KRASG12D allele specific inhibitor demonstrates potent inhibition of KRAS-dependent signaling and regression of KRASG12D-mutant tumors. 2022.
Tang, Y.; Pu, X.; Yuan, X.; et al. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer gene therapy 2024, 31 (7), 961-969.
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