Sci Immunol | 一种 “限量表达” 的保护机制：马彪等揭示uORF如何帮助组织抵御TNF驱动的炎症损伤|tnf|免疫性疾病|凋亡|炎症|细胞|翻译|限量表达|马彪

炎症反应是机体抵御感染的关键防御机制，但其过度激活会导致组织损伤【1】。由此引出一个关键问题：组织如何在炎症反应过程中避免受到自身免疫反应的损害？围绕这一问题，研究者聚焦于经典的肿瘤坏死因子（TNF）信号通路。作为重要的促炎因子， TNF 主要通过其受体TNFR1 促进炎症相关基因的表达【2】，并在特定情况下诱导细胞程序性死亡，可进一步导致炎症反应【3,4】。尽管TNF信号通路已被深入研究，但TNFR1自身表达如何被精细调控，以及这一调控如何决定组织对TNF的耐受性，仍缺乏系统认识。因此，阐明TNFR1表达调控的分子基础，对于理解炎症反应的适度性维持及其失衡所导致的疾病具有重要意义。

2026年 4月3日，来自牛津大学Mads Gyrd-Hansen 、马彪团队在Science Immunology发表研究Upstream ORFs control TNFR1 abundance and tissue tolerance to TNF，揭示了 uORF通过调控 TNFR1翻译从而保护组织免受TNF驱动的炎症损伤。

该研究鉴定了TNFR1 mRNA 5′UTR中存在两个上游开放阅读框（uORF1和uORF2），其中uORF2 高度保守，其在抑制TNFR1翻译中发挥主导作用。uORF2 起始密码子突变可显著提高 TNFR1 蛋白水平，而不影响其 mRNA水平，表明这一调控主要发生于翻译层面。小鼠uORF2 起始密码子突变同样导致多组织中TNFR1 蛋白水平升高，进一步证明其功能的保守性。

功能层面上，TNFR1 的表达水平直接决定了细胞对TNF刺激的敏感性。表现为，在uORF2突变细胞中，TNF诱导的TNFR1复合物I的泛素化水平增强，同时伴随RIPK1及相关信号分子的募集增加，从而导致NF-κB通路更强烈的激活，并显著上调炎症因子IL-8的表达。值得注意的是，尽管NF-κB通常具有抗凋亡作用，这些细胞却对TNF诱导的细胞死亡表现出更高敏感性，表现为caspase-8及caspase-3/7活化增强。从机制上看，TNFR1表达的升高同时促进复合物I与复合物II的形成，可能超过细胞自噬系统清除活化caspase-8的能力，从而推动凋亡过程的发生。这表明TNFR1蛋白水平是响应TNF信号的限速步骤。

这一调控在原代细胞及体内同样具有重要功能意义。来源于 uORF2 突变小鼠的成纤维细胞，在受到TNF刺激后表现出增强的 NF-κB 信号活化、炎症基因表达上调以及细胞死亡增加，并在特定条件下诱导 RIPK1/RIPK3/MLKL 的磷酸化，提示坏死性凋亡的参与。动物水平上，尽管 uORF2 突变小鼠在稳态下未见明显发育异常，但表现出免疫系统重塑，包括脾脏增大、髓系细胞及效应 CD8 T 细胞增加，同时部分淋巴细胞群减少，并伴随肝脏炎症细胞浸润，提示 TNFR1 表达升高足以打破免疫稳态。

在急性炎症刺激条件下，uORF2的保护作用尤为突出。TNF刺激后，uORF2突变的小鼠迅速出现低温症及严重低血糖，并最终死亡，而野生型小鼠则表现出明显耐受性。组织学分析进一步显示，这些小鼠出现多器官损伤，包括肝脏、肠道及肾脏等器官出现大量细胞凋亡。与此同时，血浆ALT、AST及炎症因子IL-6和CXCL-1水平显著升高，提示全身炎症反应增强。骨髓嵌合实验进一步表明，该表型主要源于非造血细胞中TNFR1表达升高，凸显组织细胞在TNF耐受中的关键作用。

分子机制上，uORF2通过翻译其自身从而调控核糖体遗漏扫描（leaky scanning），抑制下游TNFR1编码序列翻译再起始（reinitiation）。但因其效率较低，仅能维持低水平但具有功能性的TNFR1表达。相比之下，uORF1虽同样可被翻译，但其再起始效率更低，在基础状态下作用有限，而在应激条件下其使用比例增加。低氧及炎症信号（如TNF、IL-1β）可改变 uORF1和uORF2的使用平衡，从而实现TNFR1表达对微环境的适应性调控。

此外，研究还发现一种与自身免疫病相关的SNP可通过在 5′UTR 中产生新的uORF，改变原有uORF1和uORF2的使用平衡，最终影响TNFR1翻译效率而不改变其mRNA水平，提示该机制可能参与个体炎症反应差异的形成。值得注意的是，类似的uORF调控同样存在于TLR4、IFNAR1和IFNGR2等免疫受体中，提示这可能是一种普遍的免疫调控机制。