m⁶A（N⁶-甲基腺嘌呤）的化学修饰广泛存在，它像“智能标签”一样影响着RNA的命运，从转录、剪接到降解等过程都离不开它的调控。过去研究认为，由METTL3和METTL14组成的“写入复合物”是催化m⁶A修饰的主要工具，而YTHDC1蛋白则是识别该修饰的关键“阅读器”。然而，在不同细胞类型或发育过程中，是否存在其他“写入器”与“阅读器”的特异性配对，以及它们如何精确指导器官发育，一直是领域内未解的核心问题。
2026年4月14日，四川大学华西口腔医学院袁泉教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为《YTHDC1 recognizes METTL16-dependent m⁶A on caRNAs and coordinates cotranscriptional splicing》的研究论文。该研究通过肢体器官发育模型，首次揭示了一个非经典但高度特异的METTL16-m⁶A-YTHDC1调控轴，阐明了YTHDC1如何通过识别METTL16催化的m⁶A修饰，在染色质上利用液-液相分离机制协调基因的共转录剪接过程。
研究团队首先利用基因敲除小鼠模型，意外发现敲除Mettl16或Ythdc1会导致新生小鼠前、后肢出现极其严重的短缩畸形，而敲除公认的主流m⁶A写入器Mettl3却几乎没有影响。这一强烈的表型差异暗示，在肢体发育过程中，YTHDC1并非依赖经典的METTL3，而是与METTL16形成了一个功能耦合轴。通过单细胞测序，团队进一步确认YTHDC1缺失导致肢芽间充质前体细胞分化受阻，尤其是软骨细胞和成骨细胞显著减少。为探究分子机制，团队绘制了染色质相关RNA上的m⁶A修饰图谱，发现METTL16特异性催化的m⁶A位点主要富集在内含子区域，其序列基序（GAAGA）与YTHDC1的结合位点高度一致。进一步的生化实验证实，METTL16依赖的m⁶A修饰像“锚点”一样，将YTHDC1招募到活跃转录的染色质上，而一旦失去METTL16，YTHDC1便从染色质上解离。
研究还发现，染色质结合的YTHDC1对基因的可变剪接至关重要。RNA-seq分析显示，YTHDC1缺失导致数千个基因发生外显子跳跃等剪接异常，这些基因主要富集在细胞周期和DNA修复等基础通路。通过免疫共沉淀质谱，团队筛选到YTHDC1与大量剪接因子（如SRSF3、SRSF7）相互作用。令人兴奋的是，YTHDC1的C末端富含精氨酸的固有无序区能够发生液-液相分离，在转录位点附近形成微小的“反应凝集体”，从而将剪接因子招募到正在转录的基因上，实现剪接反应与转录延伸的时空偶联。体外相分离实验和细胞回补实验进一步证明，YTHDC1的C末端精氨酸残基是其相分离能力和招募剪接因子功能的分子基础，而丧失m⁶A结合能力的突变体则无法挽救剪接缺陷。
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