恒瑞入局，百济重注：旧靶点打开百亿新空间|her2|恒瑞|新药|欧洲肿瘤内科学会|百济|知名企业|诺华|辉瑞|靶点

在创新药的二级市场逻辑里，头部药企对一个靶点的真金白银投入，往往是行业确定性最高的风向标。

2026年的AACR（美国癌症研究协会）年会上，恒瑞医药首次揭开了其1类新药——高选择性CDK4抑制剂HRS-6209的I期临床面纱。

在HR+/HER2-乳腺癌受试者中，即便在并未触及最大耐受剂量（MTD）的前提下，HRS-6209依然在多个剂量组交出了亮眼的初步答卷：75mg和100mgBID组的临床获益率（CBR）分别达到56.3%和53.8%，中位PFS最高拉长至9.1个月。

这绝非一个孤立的临床新闻。

结合百济神州此前将同类药物BGB-43395（同类CDK4单靶点药物）推向临床III期的豪赌，一个明确的信号已经释放：在传统CDK4/6抑制剂杀成红海的今天，巨头们正在集体转向“二代”CDK4市场，试图在副作用与疗效的平衡木上，找回被集采和内卷摊薄的估值溢价。

百亿战场与差异化“巷战”

要理解CDK4，必须先看CDK4/6的“基本盘”。

虽然HER2阳性乳腺癌的各种疗法最近层出不穷，但到了HR+/HER2-乳腺癌（占乳腺癌总数约80%）领域，CDK4/6抑制剂作为一种基石疗法，曾是辉瑞、诺华和礼来三巨头的现金奶牛。

自2015年哌柏西利上市以来，这类药物凭借让晚期患者的生存期跨越式增长，它奠定了CDK4/6+AI（芳香化酶抑制剂）的一线基石地位。

2017年上市礼来的阿贝西利（Abemaciclib）选择了更激进的打法。它是唯一获批用于高风险早期乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂（monarchE研究），且采用了连续给药模式，虽然腹泻发生率较高，但在细分适应症上筑起了颇高的护城河。

而同样在2017年入局的诺华的瑞波西利（Ribociclib），则将“生存期绝对获益”作为核心卖点。通过MONALEESA系列研究，它在多个适应症中拿到了客观的总生存期（OS）延长数据，成为追求临床“硬指标”的首选。

回顾这十年的战局，辉瑞无疑是最初最大的赢家。

作为全球首创药物，哌柏西利曾独揽庞大的先发红利，常年霸榜同类产品的销售冠军。在三巨头的联手做大下，CDK4/6赛道迎来了烈火烹油的巅峰期。

然而，巅峰过后往往就是漫长的下坡路。

随着哌柏西利专利悬崖的到来，仿制药大军兵临城下，加上新一代口服SERD、PROTAC等创新疗法的强势冲击，传统CDK4/6抑制剂的增长势头已经肉眼可见地放缓。全球市场尚且显露疲态，国内的生存环境则更为残酷，整个赛道正快速演变为一片惨烈的红海。

视线拉回国内，目前国内已有9款CDK4/6抑制剂获批上市。细看这一批国产“跟随者”的管线设计，基本都采用了在原研骨架上进行微调的跟随打法：

例如，恒瑞的达尔西利（2021年上市）是在辉瑞哌柏西利的基础上，将哌嗪环改成了哌啶环，以此来降低潜在的肝脏安全性风险；复的伏维西利，则是在诺华瑞波西利的骨架基础上进行了改造；贝达的泰瑞西利，同样是在礼来阿贝西利的基础上做起了环化文章；此外，还有轩竹生物的吡洛西利、嘉和生物与G1合作开发的来罗西利等接连入局。

这种基于经典分子骨架进行局部修饰的策略，虽然在早期帮助国产药企快速跨过了研发门槛，拿到了入场券，但也直接导致了药效机制的高度同质化。

而伴随着超20家国内药企密集申报的三巨头旗下分子的仿制药大军，存量市场的价格体系正被快速击穿。这也倒逼着市场在整个CDK赛道上朝着更精细化的方向探索。

从“打补丁”到“做减法”

CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）整个家族有20多种亚型，但能成药的主要涉及参与细胞周期调控的CDK1、2、3、4、6，以及参与转录调控则主要是CDK7、8、9、11。

CDK4/6因为被发现的早，PD-0332991（也就是后来辉瑞的哌柏西利）于2001年第一次被合成出来，其在HR阳性乳腺癌领域的抗肿瘤活性开始被市场认知。也引领了整个CDK赛道的发展方向。

不过，CDK4/6的局限性直到三巨头上市后才慢慢显现出来。一个是耐药问题，这是多数小分子抑制剂的通病；另一个就是安全性问题，CDK4/6在抑制CDK4固然能有效阻断肿瘤细胞增殖，但也会无差别地“误伤”CDK6。偏偏CDK6是造血干细胞增殖分化不可或缺的核心激酶。这种无差别攻击直接导致严重的骨髓抑制。

而创新药落地周期实在是过于长，整个CDK赛道已经在一个方向上走了太久。

哌柏西利01年被合成出来，06年奠定了其整个赛道的方向，却在2013年才拿到FDA的突破性疗法认定，15年才正式获批。这十余年的时间里，市场都只是在跟着辉瑞趟出来的路向前走，而CDK赛道其它方向的发展也就相对滞后了起来。

比如CDK2，作为CDK4/6耐药的解法之一，虽然进入IND的有超过20款产品，但因为一直缺乏市场催化，直到如今最快的也才进入三期。辉瑞自己也有款CDK2 Tagtociclib（PF-07104091），目前还在二期。

CDK9以及CDK12/13也有些企业在布局，但适应证以血液瘤和其它实体瘤为主，在此就不详细展开。

正大天晴在去年推上市了一款CDK2/4/6抑制剂库莫西利，思路一目了然，就是在CDK4/6上增加一个CDK2，用以缓解CDK4/6耐药的问题。天晴作为一家老牌药企，在这点上算是走出了一条全球领先的路。

但在去年年底，还是CDK的先驱辉瑞，其研究团队在药物化学顶刊JMC详细披露了高选择性CDK4抑制剂Atirmociclib（PF-07220060）的完整发现之旅，也给整个CDK赛道提供一个新的解体思路：做减法。

简单来说，CDK4和CDK6的“结合口袋”长得宛如双胞胎，过去的老药进去后根本分不清谁是谁，所以叫“CDK4/6”。

但科学家利用分子动力学模拟发现，它们口袋边缘的一圈结构（G-loop，即甘氨酸富集环）在弹性上天差地别：CDK4的边缘像是一根极具柔韧性的“橡皮筋”，而CDK6的边缘则因为内部形成了化学锁（盐桥），变成了一张毫无弹性的“铁丝网”。

这个微小的物理差异，直接成了研发破局的护城河。既然CDK6没弹性，科学家就在新药分子上故意加了一个稍微占空间的“凸起”（适度位阻的取代基）。结果就是，有弹性的CDK4口袋能轻松被撑开，把药物包裹进去；而毫无弹性的CDK6口袋直接被卡住，发生了严重的“空间冲突”，从而把药物死死挡在了门外。通过这一修改，科学家成功将CDK4的选择性倍数拉高了20倍以上。

在临床上的直观反映就是，患者可以安全地进行高剂量、连续用药，再也不必因为血象暴跌而被迫停药或减量。

这种“做减法”的逻辑在辉瑞的FOURLIGHT-1二期临床研究中得到实证，并在资本市场引发重估：高选择性CDK4在安全性上实现代际压制的同时，也展现出对现有多种CDK4/6耐药人群的明确疗效。

至此，CDK4正式从CDK4/6的阴影中剥离，开辟出一条全新的高溢价赛道。

在乳腺癌“围墙”里的战略攻守

而也是辉瑞的这篇文章，和Atirmociclib的出圈，让百济CDK4抑制剂BGB-43395的价值也慢慢凸显出来。（这里顺便再强调一句做First in Class的难度，MNC不做，你自己辛辛苦苦埋头成果再好，市场也不认账啊）

百济的43395进度不算慢，跟辉瑞这个Atirmociclib差不多同一梯队，但二线数据（经CDK4/6治疗后的HR+/HER2-乳腺癌患者）并没有预期中的那般“革命”，这位创新药一哥所性直接上一线治疗的临床了，直接去抢罗氏的口服SERD三期临床失败后的市场。

一哥的理由也很简单，临床前的PK数据要比Atirmociclib更好，有BIC理论上的支持。况且，43395是百济PD-1之后实体瘤的接班新希望，公司在这块优先级还行、资源管够。

而回到恒瑞身上，follow习惯了的老大哥，这次其实严格意义上算提前布局了，毕竟纯粹的CDK4i直到目前也没有商业化落地的。

恒瑞追求的不是争先，是滔滔不绝。

老大哥的CDK4/6即使卖不了大钱，每年也能贡献些许客观利润，现成的乳腺癌销售渠道不用白不用，再塞两个芳香酶抑制剂的改良版新药，在乳腺癌这个即将跃迁成为全球第一大肿瘤的领域，公司在现在和未来都站得住脚。更何况，公司在HER2阳性乳腺癌里已经算得上国内的头部玩家了。

过去市场常以“快速跟进”来定义恒瑞的研发风格，HRS-6209让老大哥的这种“快速”更进一层。

毕竟放眼全球，目前进入临床III期的高选择性CDK4药物仅有辉瑞和百济神州两家，恒瑞能算得上第一梯队。