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2025年，偏头痛治疗赛道迎来大爆发。
三款CGRP小分子拮抗剂——艾伯维的乌布吉泮（Ubrelvy）和阿托吉泮（Qulipta），以及辉瑞的瑞美吉泮（Vydura）销售额分别达到12.71亿、10.36亿和14.24亿美元，同比大幅增长26.34%、57.45%及12.75%，集体跻身“十亿美元分子”行列。
这三款药物强势增长的背后，是全球超10亿偏头痛患者长期未被满足的临床需求。这种被世界卫生组织列为全球第二大致残性的神经系统疾病，长期被误解为“忍一忍就好”的小毛病，临床需求与用药困境被严重低估。
2018年，首款CGRP靶向药物获批，一个沉寂了数十年的治疗领域被彻底激活。短短数年间，多款革命性新药接连问世，不仅改写了偏头痛治疗史，更引爆了一个规模超过百亿美元的蓝海市场。
01
CGRP，偏头痛“关键开关”
偏头痛是一类以反复发作的中重度搏动性头痛为核心特征的神经系统疾病，病程可长达数十年，给患者的日常生活、工作与社交带来沉重负担，严重影响生活质量。
它与普通头痛有着本质区别，并非单纯的头部不适，而是由中枢神经系统异常兴奋、疼痛调控机制失衡引发的系统性疾病。典型发作时，患者多表现为单侧头部剧烈搏动性疼痛，普通日常活动都会进一步加重症状，同时常伴随恶心、呕吐、畏光、畏声等高度敏感的神经反应；部分患者在发作前或发作中，还会出现闪光、锯齿状光影、视野缺损等短暂视觉先兆，严重干扰正常生活。
目前，全球偏头痛患者已超10亿，年患病率约15%，已成为全球第二大致残性疾病，且在15-49岁年轻女性中，高居致残性疾病首位。在中国，偏头痛患者群体同样庞大，18-65岁成年人中，偏头痛的1年患病率约为9.3%，截至2021年，中国偏头痛患病人数已高达1.8亿，临床需求缺口巨大。
然而，与高患病率形成强烈反差的是极低的规范就诊率，无数患者仍存在认知误区，认为偏头痛“忍一忍就好”，或自行服用普通止痛药硬扛。这一现象的背后，是长期以来偏头痛治疗手段的匮乏与局限。
偏头痛的治疗主要分为急性期治疗与预防性治疗两大场景。在急性发作时，患者主要依赖非甾体抗炎药或曲坦类药物缓解症状。其中，曲坦类药物通过激活5-HT受体促进血管收缩，从而减轻头痛，虽比早期麦角类药物更安全，但对于有高血压、冠心病或卒中病史的患者存在明确使用禁忌，且约30%的患者对曲坦类药物反应不佳或完全无反应，治疗效果有限。
预防性治疗的处境同样尴尬。传统口服预防药物如抗癫痫药、β受体阻滞剂和三环类抗抑郁药等，虽能在一定程度上减少发作频率，但副作用十分显著，包括嗜睡、疲劳、认知障碍、体重增加等，导致患者用药依从性极差，难以长期坚持治疗。
直到1982年，降钙素基因相关肽（CGRP）被发现，偏头痛的治疗困局才开始出现转机。
CGRP是一种由37个氨基酸组成的强效血管舒张物质，广泛分布于人体神经系统。当偏头痛发作时，三叉神经末梢会大量释放CGRP，引发脑膜血管扩张、神经源性炎症，同时增强痛觉传导，最终导致持续性头痛及相关神经症状。
多项研究已明确证实：偏头痛发作时，患者颈静脉血液中的CGRP水平会显著升高；而向偏头痛患者体内输注CGRP，可直接诱发典型的偏头痛发作，但在非偏头痛患者身上，却不会引发同样反应。这一发现，彻底锁定了CGRP作为偏头痛发病的“关键开关”。
图：CGRP抑制剂作用机制，来源：《生理学评论》
随着这一作用机制被逐步证实，阻断CGRP通路顺理成章成为偏头痛靶向治疗的核心突破口。相较于传统药物靶点不明确、患者依从性差、副作用较多等痛点，CGRP抑制剂凭借靶点精准、不引发血管收缩、耐受性良好的显著优势，迅速成为全球药企的研发焦点，也将偏头痛治疗正式拉入靶向治疗的全新阶段。
02
两条互补的路径
当CGRP这个“关键开关”被锁定后，全球药企迅速展开布局，形成了两条截然不同却又相辅相成的技术路径——CGRP单克隆抗体与CGRP小分子受体拮抗剂。二者虽均以阻断CGRP通路为核心目标，但在作用方式、给药途径与临床定位上，存在明显差异，共同填补了传统治疗的空白。
率先登场的是CGRP单克隆抗体。
2018年5月，美国FDA批准了全球首款靶向CGRP受体的全人源单克隆抗体——依瑞奈尤单抗，用于成人偏头痛的预防性治疗。随后几年，礼来的加卡奈珠单抗、梯瓦的瑞玛奈珠单抗以及灵北的依普奈珠单抗相继获批上市，偏头痛治疗正式迈入靶向治疗时代。
CGRP单克隆抗体主要聚焦于偏头痛的预防性治疗，通过特异性结合体内的CGRP分子或其受体，从源头阻断异常信号传导，进而降低偏头痛发作频率。这类药物尤其适合慢性偏头痛或发作频繁的中重度患者，能够帮助患者长期控制病情、减少发作带来的痛苦。多项临床研究显示，多款CGRP及其受体抗体在成人发作性或慢性偏头痛治疗中，均能有效减少每月偏头痛天数，且总体耐受性良好，副作用远低于传统预防药物。
由于抗体类药物分子量大，无法通过口服吸收，临床多采用皮下注射或静脉输注的给药方式。凭借较长的半衰期，其给药频率可低至每月1次，部分品种甚至实现每3个月1次，大幅降低了长期预防患者的用药负担，显著提升了患者依从性。
但抗体类药物的局限也同样明显：除了注射给药带来的使用门槛，其仅能用于预防、无法应对急性发作的特性，使得患者仍需搭配急性期治疗药物，治疗方案相对复杂；同时，抗体类药物研发与生产成本较高，一定程度上限制了其临床可及性，难以惠及广大基层患者。
相比之下，CGRP小分子拮抗剂的研发之路则坎坷得多。这类药物是可口服或经鼻吸收的小分子化合物，通过直接竞争性拮抗CGRP受体，快速阻断疼痛信号，既能用于急性期止痛，也可用于长期预防，灵活性更强。
2004年至2011年间，奥塞吉泮、泰卡吉泮等第一代CGRP小分子拮抗剂相继进入临床，但进展很快受阻：奥塞吉泮口服生物利用度极低，仅能通过静脉给药，临床应用前景黯淡；泰卡吉泮虽实现口服有效，但在高剂量组中出现明显肝酶升高，引发严重肝毒性担忧。此外，这类药物缺乏优于曲坦类药物的明确疗效证据，也让创新药企失去了继续推进的商业动力。
这些挫折一度让CGRP小分子路线前景黯淡，但也推动科学家重新优化分子结构、改进研发策略。最终，第二代吉泮类药物成功解决了肝毒性问题，并实现了便捷的口服给药，彻底打破了研发僵局。
2019年12月，Ubrelvy率先获得FDA批准，用于偏头痛急性治疗，成为首个上市的第二代CGRP小分子拮抗剂。随后，Vydura于2020年获批急性治疗适应症，2021年又成功扩展至预防性治疗，成为首个兼具急性和预防双重适应症的吉泮类药物；Qulipta则专攻预防领域，于2021年获批用于发作性偏头痛预防，2023年进一步扩展至慢性偏头痛，覆盖更多患者群体。
至此，CGRP抗体与小分子拮抗剂两条技术路线殊途同归，形成互补共生的格局：抗体类药物适合需要长期稳定预防、依从性较差的患者，主打“长效控制”；拮抗剂则以口服便捷、按需使用的灵活性，满足患者急性止痛与日常预防的双重需求，主打“便捷高效”。两者协同发力，彻底填补了传统治疗留下的空白，重构了偏头痛治疗格局。
03
拮抗剂大卖背后的逻辑
相较于抗体类药物注射给药、用途单一的局限，CGRP小分子拮抗剂的优势更为突出，也成为其快速崛起、跻身“重磅炸弹”行列的核心原因：口服给药便捷、可同时满足急性发作与日常预防需求、安全性高，三大优势精准击中患者痛点。
口服给药彻底解决了偏头痛急性发作时患者无法及时注射用药的痛点：患者可居家备用、按需服用，依从性较抗体类药物大幅提升；如Vydura兼具急性治疗与预防双重适应症，实现“一药两用”，不仅简化了治疗方案，降低了患者的用药成本与负担，还能覆盖更广泛的患者群体和疾病阶段，Vydura之所以能稳居市场首位，其双重适应症的优势功不可没。
同时，CGRP小分子拮抗剂不引发血管收缩的特性，彻底规避了曲坦类药物的心血管禁忌，适用人群可覆盖高血压、冠心病等高危群体，适用范围更广；且无传统预防药物的嗜睡、体重增加、认知障碍等副作用，耐受性极佳，为患者长期用药提供了保障。
正是这三大核心优势，让三款口服小分子拮抗剂在2025年集体跨过10亿美元门槛，合计销售额逼近40亿美元，且仍保持着高速增长态势。值得关注的是，CGRP拮抗剂的适应症潜力还在不断延伸，研究发现，Vydura等药物通过阻断CGRP通路，在白癜风治疗中也展现出良好效果，为整个赛道打开了更广阔的增长空间。
图：三大口服小分子拮抗剂销售额，来源：锦缎研究院
相较于全球市场的稳定增长，国内CGRP抑制剂市场仍处于蓝海起步阶段。依托1.8亿庞大患者基数，以及极低的规范治疗率，国内市场规模正快速扩容，蕴含着巨大的增长机遇。
2024年1月，Vydura率先在国内获批上市，成为首个登陆中国的CGRP小分子拮抗剂，至今已有数万患者从中受益。艾伯维的Ubrelvy和Qulipta也已提交上市申请，预计将在未来1-2年内陆续获批，进一步丰富国内患者的治疗选择。但进口药物的定价较高，短期内难以惠及广大基层患者。以Vydura为例，其年均治疗费用仍在数万元级别，对于1.8亿患者的庞大市场而言，这既是价格壁垒，也为国产替代留下了巨大空间。
目前，已有多家本土创新药企瞄准CGRP靶点，积极布局研发管线。其中，熙源安健的BR005进度领先，作为国内首款自主研发的CGRP小分子药物，其已完成超2亿元A轮融资，正全力推进关键性III期临床，有望成为国产CGRP拮抗剂的标杆；此外，君实生物的JS010（CGRP单克隆抗体）也已进入临床开发阶段，恒瑞医药等龙头企业也在此领域积极布局，加速国产替代进程。
回望CGRP靶向药物的崛起历程，这不仅是一次从科学发现到临床突破的成功转化，更让一个长期被忽视、被误解的庞大市场，从沉寂中真正迎来爆发。CGRP药物的落地应用，不仅将偏头痛治疗推向精准化、便捷化的新阶段，也由此催生出规模超百亿美元的蓝海市场。
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