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疾病修饰治疗窗口前移，淀粉样蛋白PET的风险数据或成临床决策关键。
随着大众对阿尔茨海默病（AD）认知的提高以及筛查防控体系的不断完善，在AD临床诊疗的日常场景中，临床医生可能会越来越多的面临这样一个问题：面对一位认知功能检测结果正常，但AD生物标志物呈现异常的患者，如何准确告知对方“未来发生轻度认知障碍（MCI）或AD的风险究竟有多大”？随着抗β淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗等疾病修饰治疗（DMT）正在向“认知正常但生物标志物阳性”的临床前阶段推进，若此类疗法成功获批，医生还将面临更复杂的决策难题：“究竟在哪个时间点为这类患者启动DMT最合适”？
AD连续疾病谱中具有漫长的临床前阶段，在AD患者认知症状出现前15~20年Aβ斑块即开始形成[1]。传统的认知评估量表仅能捕捉到已出现的功能损伤，无法提前识别临床前阶段的风险人群，此前的生物标志物研究也缺乏对病理严重程度的量化分析，难以精准预测个体发病风险。在此背景下，淀粉样蛋白 PET（Aβ-PET）凭借其无创、可量化的优势，成为连接AD病理改变与临床风险预测的关键工具，为破解临床决策困境提供了新的可能。围绕这一前沿议题，医学界特邀首都医科大学附属北京天坛医院神经科张巍教授与首都医科大学附属北京天坛医院核医学科艾林教授两位权威专家进行点评采访，结合临床实践与学科前沿分享深刻洞见。
Aβ-PET如何揭示AD风险规律？
近期一项发表于《柳叶刀・神经病学》的回顾性纵向队列研究，为Aβ-PET在AD风险预测中的应用提供了高质量循证证据。该研究基于美国Mayo Clinic衰老研究（MCSA）的人群数据，纳入了2004年11月至2024年12月期间5158名认知功能正常（年龄≥50岁）和700名MCI患者（表1），通过平均8.3年的随访（最长随访近 20 年），系统分析了Aβ-PET的 CL值与不同人群（按年龄、性别、APOE ε4 携带状态分组）新发 MCI、痴呆及死亡风险的关联，首次明确了基于CL值的AD终生风险与10年绝对风险规律[2]。
表1 所有受试者及Aβ-PET亚组的基线临床特征
Aβ-PET CL值：AD风险的“核心标尺”
研究发现，在所有分组中Aβ-PET检测的CL值与MCI、痴呆的终生风险呈显著正相关（p<0.0001），且这种关联呈现出清晰的“剂量-效应”关系，CL值越高，风险上升越明显，直至CL值超过75后，风险增长趋势逐渐趋于平稳（图1）。
图1 认知正常人群AD终生风险、10年绝对风险与Aβ-PET CL值的关系
以75岁为起始年龄的认知正常人群为例，男性/女性APOE ε4携带者在CL值为5（接近正常水平）时，MCI 终生风险分别为56.2%（95% CI：50.5%~61.9%）和68.9%（95% CI 63.7%~74.1%），当CL值升至100时，MCI终生风险增至76.5%（95% CI 70.5%~82.4%）和83.8%（95% CI：78.5%~89.1%）（表2）。可见对于高CL值的女性 APOE ε4携带者，其一生中发生MCI的概率超过八成，属于AD高风险人群。
表2 75岁认知正常、APOE ε4携带者终生MCI风险
从痴呆风险来看，其规律与MCI一致但风险值相对更低：75岁起始的女性APOE ε4携带者，CL 值为5时痴呆终生风险为42.1%（95% CI：35.1%~49.1%），CL值100 时达68.5%（95% CI：59.5%~77.4%），男性APOE ε4携带者在相同CL值下痴呆终生风险分别为31.6%（95% CI：26.4%~36.8%）和56.5%（95% CI：50.3%~62.6%）（表3）。
表3 75岁认知正常、APOE ε4携带者终生痴呆风险
这种量化数据首次明确了“病理严重程度”与“临床结局风险”的直接关联，为临床风险分层提供了客观依据（图2）。
图2 基于CL值、性别、 APOE ε4携带状态及起始年龄，评估认知功能未受损个体的终生MCI与痴呆风险及10年绝对风险
APOE ε4：AD风险的“放大器”
除CL值外，APOE ε4基因型是另一项关键的风险影响因素。研究显示，在所有年龄组和CL值分组中，无论男女，APOE ε4携带者发生 MCI 或痴呆的终生风险与10年绝对风险，均显著高于非携带者（p<0.0001）（图3）。
以65岁起始、CL值为50的认知正常人群为例，女性APOE ε4携带者发生MCI的终生风险为77.6%（95% CI：72.5%~82.7%），而女性非携带者仅为62.3%（95% CI： 56.8%~67.8%）；男性携带者的MCI终生风险为71.0%（95% CI：65.2%~76.7%），非携带者为55.8%（95% CI：50.1%~61.5%）。这一结果与既往研究结论一致，APOE ε4 基因型不仅会加速 Aβ 沉积的进程，还会增强Aβ对神经元的毒性作用，从而进一步放大 AD 发病风险。
图3 基于淀粉样蛋白PET状态（阳性或阴性）、性别、APOE ε4携带状态、起始年龄，评估认知功能未受损个体的终生MCI与痴呆风险及10年绝对风险
从研究数据到临床实践的跨越，AD风险量化能为临床带来什么？
对于临床医生而言，Aβ-PET指标对于AD风险的量化，其价值最终需落地于解决实际临床问题。这项研究的结果不仅填补了临床前风险评估的空白，更在干预决策、医患沟通等维度为临床实践提供了重要指导。
干预决策：为临床前AD干预提供“风险分层依据”
当前AD的DMT药物研发已从“临床期”推进至“临床前期”，两项针对认知正常但Aβ阳性人群的抗Aβ治疗临床试验（NCT04468659、NCT05026866）正在开展。若这类药物成功获批，临床医生将面临一个核心问题：如何判断哪些临床前患者 “值得启动治疗”？毕竟DMT药物仍存在淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等不良反应，且治疗成本较高，盲目用药不仅会增加患者的健康风险，还会造成医疗资源的浪费。
而上述研究提供的Aβ-PET CL值与AD风险的关联数据，恰好为治疗启动阈值的设定提供了依据。例如，对于一名75岁的女性APOE ε4携带者，若CL值达到75，其 MCI 终生风险达81.2%（图4），此时启动DMT药物的“获益可能远大于风险”，若该患者CL值为25，MCI终生风险为71%、痴呆终生风险为47%，则需结合患者的预期寿命、合并疾病、治疗意愿等因素综合权衡。未来随着更多临床数据的积累，有望基于CL值、年龄、APOE ε4状态制定出更精准的“治疗启动标准”，实现AD的“个体化精准干预”。
图4 梅奥诊所目前开发了一款痴呆风险预测小程序，填写目前认知功能未受损个体的性别、APOE ε4携带状态、Aβ-PET CL值、目前年龄、状态（阳性或阴性）、性别后，小程序将计算出该个体随时间进展的MCI和痴呆风险
医患沟通：让模糊风险变为清晰指导
在以往的临床实践中，当医生面对认知正常但 Aβ 阳性的患者时，往往只能给出“未来有一定风险发展为痴呆”这类模糊的表述。这种表述既可能导致患者因“风险不明确” 而忽视定期随访，例如认为“反正风险不确定，不如等出现症状再检查”，也可能引发患者的过度焦虑，甚至出现“恐病心理”，影响正常生活。
而Aβ-PET量化指标的出现，让医生能够用具体数据替代模糊描述。例如，医生可以明确告知一位65岁的男性APOE ε4非携带者（CL值=50）：“您未来发生MCI的终生风险约为55.8%，10年内的风险约为12.3%，建议每1-2年进行一次认知评估和Aβ-PET 复查，同时坚持健康生活方式以降低风险。”这种基于明确数据的沟通不仅能让患者更清晰地认识自身风险，还能增强其对随访和干预措施的依从性，并且具体数据还能帮助家属提前做好 “照护准备”，例如规划未来的照护资源、调整家庭生活环境等，为可能的疾病进展做好预案。
此外，近年来国内外已基于年龄、性别、教育水平、高血压、糖尿病、APOE ε4状态等传统风险因素，研发了多种综合性AD风险评估工具，本项研究表明Aβ-PET CL值是AD风险预测的核心指标，将其纳入现有风险评估工具，可显著提升预测的准确性。
专家点评
张巍教授（临床专家，视频采访）：关注个体差异，让AD风险预测更精准
面对认知功能正常但Aβ-PET阳性的患者，临床医生面临的最大挑战在于，虽已具备一定的风险预测能力，却尚未拥有改变疾病进程的绝对手段。基于本研究，可将“风险状态”概念引入沟通——将Aβ-PET阳性比作“体检发现血压偏高”，它是一个值得关注的风险信号，从而引导患者从“患病”的焦虑转向“主动管理”的行动。在遗传因素方面，APOE ε4与Aβ负荷协同作用，显著提升疾病风险。但需强调，携带该基因并不等于必然发病，临床解读应避免“决定论”，将其视为影响预后的多元因素之一。
随着疾病修饰治疗向临床前阶段推进，精准分层成为决策关键。Aβ-PET Centiloid值≥50、携带APOE ε4、年龄≥75岁的高风险人群，获益潜力最大；而对于APOE ε4纯合子及存在不良血管基础者，ARIA风险显著增高，需审慎权衡。临床决策并非简单的“是或否”，而是一场融合生物标志物证据、遗传背景、血管状况与患者个体意愿的综合对话。
艾林教授（核医学专家，文字采访）：从病理诊断到风险预测，Aβ-PET推动AD诊疗模式变革
这项发表于《柳叶刀・神经病学》的研究首次将 Aβ-PET 与AD的终生风险、10年绝对风险直接关联，实现了从AD病理诊断到风险预测的跨越。当AD患者出现临床症状时，大脑内的神经元损伤已不可逆。而这项研究的结果让我们能够基于Aβ-PET的CL值，在患者认知正常阶段就精准预测其未来的发病风险，为“超早期干预”提供依据。
从临床实践来看，这项研究的结果还将推动AD诊疗模式的变革：以往我们的诊疗模式是“症状驱动”，即患者出现症状后才开始评估和治疗，而未来基于Aβ-PET的风险预测，诊疗模式或将转变为风险驱动，即根据患者的风险水平启动不同强度的干预措施。
专家简介
张巍 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍性疾病科主任
首都医科大学老年医学系副主任，北京天坛医院老年病学教研室主任
神经病学教授，主任医师，博士及博士后导师
美国国立卫生研究院联合培养博士，美国国立卫生研究院博士后
中华医学会神经病学分会痴呆及认知障碍学组委员，中华医学会老年医学分会、神经学组及基础学组委员，中国医师学会神经病学分会痴呆及认知障碍学组委员，中国老年保健协会常委、康养医学分会主任委员、阿尔茨海默病分会副主任委员，中国阿尔茨海默病联盟副主席，中国老年学与老年医学学会脑认知与健康分会副主任委员，中国老年保健研究会认知心理分会副主任委员，中国中药协会脑病药物研究专业委员会副主任委员，中国微循环学会神经变性疾病分会神经影像学组副主任委员等
主持承担国家级等课题20余项。牵头和承担国内外临床试验近20项。发表SCI等学术论文近200篇。荣获国内外科研奖励和专利8项。担任10余个国内外期刊副主编、编委及评审。执笔参编指南共识29部。主编副主编国内外专著6部、参编15部。担任国家科技部项目、国家自然科学基金等评审专家
荣获首都五一奖章、中央保健先进个人
首都医科大学国际督导学院临床组专家及留学生班授课教师，荣获首都医科大学优秀博导，指导研究生荣获优博论文第二名，担任青苗项目学术导师
专家简介
艾林 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
首都医科大学附属北京天坛医院核医学科 主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学核医学系 主任
北京医学会核医学分会 副主任委员
北京医师协会核医学医师分会 副会长
中国医院协会医学影像中心管理分会 副主任委员
中国医学影像技术研究会第九届理事会 理事
中国第二届阿尔茨海默病防治协会理事会 理事
中国医师协会核医学分会 委员
中国医学装备协会核医学与技术专委会 常务委员
参考文献：
[1]中国医师协会神经内科医师分会, 阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识制订专家组. 阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识(2025版)[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(19): 1492-1502.
[2]Jack CR Jr, Hu M, Wiste HJ, et al. Lifetime and 10-year absolute risk of cognitive impairment in relation to amyloid PET severity: a retrospective, longitudinal cohort study[J]. Lancet Neurol. 2025 Dec;24(12):1016-1025.
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