撰文|一只鱼
端粒 是真核生物染色体末端的DNA重复序列 ， Shelterin 复合物与之结合，对维持端粒完整性 和基因组稳定性 至关重要 。 TRF2 是 Shelterin复合物 的组分， 在抑制非同源末端连接（NHEJ）介导的染色体融合中发挥核心作用 。 在体细胞中， TRF2 缺失会迅速引发端粒功能障碍、染色体末端的NHEJ激活以及基因组不稳定性。然而，小鼠胚胎干细胞（mES细胞）对TRF2 缺失 表现出独特的耐受性。在这些细胞中，TRF2缺失不会引发强烈的DNA损伤反应，NHEJ不会被激活，细胞仍能存活并可无限传代，这表明多能细胞与分化细胞之间的端粒保护机制存在根本差异 ，但背后的机制仍不清楚。
近日，来自 美国 NIH的 Eros Lazzerini Denchi 和 伊利诺伊大学的 Marta Markiewicz-Potoczny （ 一作兼共同通讯 ）研究团队 在 Nature Cell Biology 上 发表题为 Nonsense-mediated mRNA decay safeguards telomeres in pluripotent stem cells 的 文章， 通过全基因组遗传筛选发现当TRF2缺失时，无义介导的mRNA降解 （ NMD ）通路 对细胞存活至关重要。NMD通过降解由 Trf1 基因编码的 一种 异常 的截短形式的m RNA来实现这一功能， TRF1蛋白 是 Shelterin组分 之一 。NMD 缺失 时，这种异常RNA会产生一种截短的、有害的TRF1 变体 ，干扰正常的端粒保护 机制 。
为 了 鉴定TRF2缺失时细胞存活所需的基因，研究人员进行了全基因组CRISPR-Cas9 合成致死 筛选，发现 NMD 通路多个组分（如SMG5、SMG6、SMG7及UPF1）在TRF2缺失时 对于 细胞存活 是必需的 。进一步实验表明，单独敲除NMD因子对ES细胞增殖无显著影响，但若同时缺失TRF2与NMD因子，则细胞出现严重生长抑制、凋亡增加及细胞周期阻滞。 TRF2和NMD双 缺失细胞中端粒处DNA损伤标志物（γH2AX、53BP1）显著积累，并出现高频的染色体融合。 并且 急性抑制NMD（通过dTAG降解UPF1或SMG1抑制剂）同样 可以 诱导端粒融合。
接下来他们通过 转录组分析 发现 NMD缺陷细胞中积累了一种 Trf1 的可变剪接变体 ， Trf1 ΔE8 （缺失第8号外显子）。该变体含有提前终止密码子 ， 本应 通过 NMD 途径被降解 。在NMD 缺失 时， Trf1 ΔE8 转录本稳定存在 ，翻译产生的 TRF1 ΔE8 蛋白保留了N端酸性结构域和TRF二聚化结构域（TRFH），但缺失C端DNA结合MYB结构域。 TRF1也是Shelterin复合物的组分之一，T RF1 ΔE8 蛋白能够与全长TRF1形成异源二聚体，将其从端粒上拖离，发挥显性负效作用。染色质免疫沉淀实验证实，NMD缺陷细胞中全长TRF1与端粒的结合显著减少。在NMD缺陷细胞中诱导表达外源性全长TRF1，可显著抑制TRF2缺失所引发的端粒融合；而单独过表达TRF1 ΔE8 ，即使TRF2存在，也足以诱导端粒融合。此外，通过dTAG系统急性降解TRF1同样导致端粒融合，表型与NMD/TRF2双缺失高度一致。
总的来说，这项研究 揭示了一条此前未知的、在mES细胞中由NMD通路介导的端粒保护机制 ， 将RNA监视通路与端粒稳态调控直接联系起来，拓展了 人 们对干细胞端粒保护机制的理解，也为研究端粒相关疾病及干细胞衰老提供了新的视角 。
https://doi.org/10.1038/s41556-026-01912-0
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