202 6 年 4 月 22 日， 复旦大学生命科学学院服部素之课题组与中国药科大学 基础医学与临床药学 学院郭常润团队合作在 PLoS Biology 发表文章 Structure of the human P2X3 receptor reveals the basis for subtype-selective inhibition by sivopixant 。研究 团队利用单颗粒冷冻电镜技术获得了人源P2X3受体与ATP和拮抗剂sivopixant的复合物的冷冻电镜结构，并通过电生理学分析技术和分子动力学模拟，探索了拮抗剂结合的决定因素和调节机制，能够为靶向P2X3受体进行药物设计提供新思路。
P 2X 受体是 ATP 门控的阳离子通道，其亚型 P2X3 受体在外周感觉神经元中起重要作用，与慢性疼痛和慢性咳嗽相关。 gefapixant 是 P2X3 受体的 拮抗剂 ，已在一些国家被批准用于治疗慢性咳嗽；然而，与 P2X2/P2X3 异源体相比，它对 P2X3 受体的选择性有限，从而在味觉方面有较大的副作用。这些促进了具有更好的亚型选择性的新一代 拮抗剂 的发展，但其亚型特异性别构抑制机制尚不清楚。
研究团队解析 获得了人源 P2X3 受体与 ATP 和新一代 拮抗剂 sivopixant 的复合物的冷冻电镜结构，发现 sivopixant 与胞外域中央口袋入口的别构位点结合。通过电生理学的基于结构的突变分析 以及 与其他亚型 P2X 受体结构的比较，阐明了 P2X3 受体选择性别构抑制的结构基础。 此外，通过与 无配体 关闭态和 ATP 结合开放态的 P2X3 受体结构进行比较，以及分子动力学模拟，揭示了 sivopixant 扩展上部身体结构域，抑制通道激活所需的下部身体区域运动，从而在 ATP 存在的情况下仍阻止通道打开的别构调节变化机制。
与 sivopixant 结合的 P2X 3 受体 的冷冻电镜结构
复旦大学生命科学学院 服部素之 教授 和中国药科大学基础医学与临床药学学院郭常润副教授为论文共同通讯作者，复旦大学博士生赵芷萱与中国药科大学王冬平博士为共同第一作者，复旦大学生命科学学院张 金儒青年 研究员作为共同作者也参与了本研究。
原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003777
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
热门跟贴