Nature | 肿瘤转移不是晚期事件：微环境驱动的肿瘤细胞可塑性|亚群|信号|免疫性疾病|微环境|肿瘤细胞|肿瘤转移

撰文 | 阿童木

结直肠癌是解析肿瘤进展机制的经典模型，其发生发展的关键驱动突变及相关信号通路已得到系统解析。然而，这些多在早期获得的遗传事件，并不足以解释肿瘤如何进一步获得转移能力【1】。越来越多证据表明，转移并非单纯由后续亚克隆突变所决定：侵袭表型常呈多克隆特征，晚近出现的突变与细胞行为并不严格对应；同时，临床上与复发风险相关的分子标志中，相当一部分来源于肿瘤微环境而非癌细胞本身（详见 BioArt 报道：）。因此，基质细胞可能在转移能力的形成中发挥了决定性作用，且转移并非肿瘤进展的晚期事件，而可能在早期即已启动。

与此同时，癌细胞获得一种类似胚胎发育或组织再生的 oncofetal（“ 癌胚 ”样）高可塑性状态，被认为是其成功完成远处定植的关键前提【2】。这类状态呈现出典型的再生相关转录特征，并与迁移和侵袭能力密切相关。然而，这一状态在肿瘤进展过程中具体于何时、何地被激活，以及由何种信号触发，仍缺乏直接证据。此外，尽管转移在临床上多见于晚期患者，进化分析却显示转移播种往往发生于疾病早期，甚至在临床诊断前数年即已启动【3】；部分结直肠癌在局部侵袭尚处于T1阶段时即出现远处转移。这些现象共同指向一个核心问题：转移能力的获得是否源于肿瘤早期的某一关键事件。

然而，对这一早期阶段的解析在技术与样本层面均面临显著限制。临床样本采集长期偏向晚期病灶，连续追踪同一肿瘤的演化过程在人体中几乎不可实现；现有实验模型多聚焦于肿瘤起始或晚期扩散阶段，缺乏能够重建癌前病变向恶性转化过程中肿瘤细胞与基质互作的体系。因此，转移能力在结直肠癌演化时间轴上的起始节点、形成模式及其分子基础，仍有待系统阐明。

近日，荷兰乌得勒支大学医学中心 Hugo J. G. Snippert 实验室等在 Nature 杂志发表了题为 Emergence of oncofetal plasticity is ubiquitous in early colorectal cancers 的研究文章，系统解析了早期结直肠癌中转移相关细胞状态的起源。通过空间转录组、单细胞测序及类器官模型，作者发现转移相关的 oncofetal 细胞状态在肿瘤早期即出现在侵袭前沿，并与特定癌相关成纤维细胞（CAF）高度共定位，且这类CAF能够诱导肿瘤细胞发生状态重编程。本研究揭示了转移能力并非由肿瘤细胞内源性突变驱动，而是一种在肿瘤与微环境相互作用中被早期诱导形成的细胞状态。

作者首先对19例T1期结直肠癌进行空间转录组分析，在正常组织、腺瘤、肿瘤核心及侵袭前沿等区域进行系统采样。结果显示，侵袭前沿的肿瘤细胞呈现出显著不同于肿瘤核心的转录特征，其中特别富集与组织再生和胚胎发育相关的基因，如MMP7、LAMC2和ANXA1等。这一表达谱与此前报道的高复发细胞（HRC）特征高度重叠。进一步在更大队列中验证发现，该类特征在侵袭前沿几乎普遍存在，但其出现本身并不足以单独决定转移发生。对转移性与非转移性肿瘤的比较显示，前者在侵袭前沿伴随免疫相关程序的下调，提示免疫逃逸构成转移过程中的另一关键限制环节。

为判断这些表型差异是否源于肿瘤细胞内在变化，研究者建立了覆盖正常组织、腺瘤、肿瘤核心及侵袭前沿的多区域类器官生物库。全基因组测序显示，经典驱动突变如APC、TP53、KRAS和SMAD4在早期即已存在，而侵袭前沿与肿瘤核心之间并未观察到额外驱动突变差异。染色体非整倍体模式亦高度一致，生长因子依赖性实验表明配对类器官具有相似的生长行为。这些结果共同排除了肿瘤细胞内在遗传差异作为区域间表型差异主要来源的可能性，提示驱动因素来自外部微环境。

进一步的单细胞分析显示，肿瘤微环境中的成纤维细胞呈现出明显的空间分区。正常基质成纤维细胞仅存在于正常组织，而FAP阳性的CAF则特异性出现在癌组织中。在肿瘤内部，滋养细胞样CAF主要富集于侵袭前沿，而端细胞样成纤维细胞则分布于肿瘤核心区域。这一空间分布模式与正常肠道隐窝中成纤维细胞沿隐窝轴的分区高度一致。进一步分析发现，侵袭前沿的CAF及滋养细胞群体具有最高的高复发特征评分，并与较差的无病生存期相关。空间共定位分析进一步表明，表达MMP的滋养细胞样CAF与表达LAMC2的oncofetal肿瘤细胞在侵袭前沿紧密邻接。

为验证这种关联是否具有因果性，作者开展了类器官与成纤维细胞的共培养实验。在三维培养条件下，共培养体系最有效地重建了侵袭前沿的基质表达特征，并显著诱导肿瘤细胞进入oncofetal状态。此时成纤维细胞表现出与体内滋养细胞样CAF相似的分子特征，包括TGFB3和PTGS2的高表达。进一步功能分析显示，TGFβ与前列腺素信号的协同作用最有效地诱导EMP1阳性细胞出现，而其他炎性或端细胞相关信号则无法产生类似效果。值得注意的是，这一状态可在来源于肿瘤核心与侵袭前沿的类器官中均被诱导，表明其本质上是一种由外源性微环境信号驱动的细胞状态转变，而非固定的细胞内在属性。

在时间维度上，研究者进一步分析了处于恶性转化前后关键阶段的早期结直肠癌标本。结果显示，在黏膜内癌阶段尚未观察到oncofetal肿瘤细胞及FAP阳性CAF，而在肿瘤突破黏膜肌层、进入黏膜下层后，这两类细胞在侵袭前沿迅速出现并逐步富集。其中，滋养细胞样CAF在最早阶段即已出现，而其中特定MMP阳性亚群则稍后形成。细胞轨迹分析支持组织驻留滋养细胞是这些CAF的主要来源。上述结果表明， oncofetal可塑性的建立与CAF的形成在时间和空间上高度耦合，并发生于肿瘤侵袭早期的关键节点。

综合来看，该研究提出了一个新的模型：当肿瘤突破上皮结构进入黏膜下层时，局部成纤维细胞首先发生状态转变，形成特定CAF亚群。这些CAF在侵袭前沿塑造局部微环境，并通过TGFβ及前列腺素等信号诱导邻近肿瘤细胞进入oncofetal高可塑性状态，从而赋予其转移潜能。由此，转移能力被重新定义为一种由微环境驱动、在肿瘤早期即被诱导形成的细胞状态，而非肿瘤细胞在后期逐步获得的内在属性。这一认识不仅为理解肿瘤转移的起源提供了新的视角，也提示靶向特定CAF亚群或其信号通路，可能成为干预转移发生的潜在策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10344-7

制版人：十一

参考文献

1. Martínez-Jiménez, F. et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours.Nature618, 333–341 (2023).

2. Cañellas-Socias, A. et al. Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells.Nature611, 603–613 (2022).

3. Turajlic, S. & Swanton, C. Metastasis as an evolutionary process.Science352, 169–175 (2016).

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（*排名不分先后）