在慢性病毒感染或肿瘤长期刺激下，CD8+ T细胞会进入一种被称为“耗竭”的功能失调状态。这些细胞逐渐失去杀伤能力，高表达抑制性受体如PD-1，从而无法有效清除病原体或肿瘤细胞。然而，耗竭T细胞并非均一的群体，其中包含一类具有“效应样”特征的CX3CR1+亚群，它们保留了一定的细胞毒性潜力，但其在抗病毒免疫中的确切作用及调控机制长期存在争议。理解决定不同耗竭T细胞亚群早期分化的关键转录因子，对于开发更有效的免疫治疗策略至关重要。
2026年4月28日，厦门大学生命科学学院黄宏龄教授团队在《Immunity》期刊发表了题为《Kruppel-like factor 2 programs early exhausted T cell states and restrains antiviral immunity》的研究论文。该研究通过体内CRISPR筛选技术，首次揭示了转录因子KLF2是调控慢性感染早期CD8+ T细胞向CX3CR1+效应样耗竭状态分化的核心因子，并阐明了KLF2缺失如何意外增强抗病毒免疫，以及其与PD-1协同构成“双重刹车”机制来平衡病毒清除与免疫病理损伤。
为了系统性筛选调控慢性感染早期T细胞命运的关键转录因子，研究团队建立了一个优化的体内CRISPR筛选平台。通过对超过800个转录因子进行功能筛选，他们发现KLF2在决定效应样耗竭细胞命运中排名最为显著。KLF2之前被认为在急性感染中促进效应T细胞分化，但在慢性感染背景下，其功能却截然不同。实验证实，KLF2在CX3CR1+效应样耗竭细胞中特异性高表达，并且对于这一群体的产生是“既必要又充分”的。通过遗传学手段敲除KLF2，T细胞无法再分化为效应样耗竭细胞，反而转向更终末化的耗竭状态。然而，出人意料的是，尽管失去了效应样特征，KLF2缺陷的CD8+ T细胞在体内却表现出更强的增殖能力和累积优势，其细胞周期相关基因和Myc靶基因显著富集。更重要的是，这些KLF2缺陷的T细胞能够更有效地控制病毒复制，表现为血清和组织中的病毒载量显著降低。
研究进一步探索了KLF2缺失增强抗病毒免疫的机制。他们发现，KLF2缺失导致T细胞表面S1PR1表达下调，这使得T细胞能够突破脾脏红髓的限制，迁移至富含树突状细胞的白髓区域。在这种有利于T细胞激活的微环境中，KLF2缺陷的T细胞获得了更强的TCR信号和活化特征，表现为CD25、CD69等激活标记上调，且TCR克隆优势更明显。值得注意的是，这一过程依赖于转录因子TOX——KLF2缺失会上调TOX表达，而同时敲除TOX则会逆转上述效应，包括削弱T细胞的过度积累、降低其向树突状细胞迁移的能力，并部分恢复效应样耗竭细胞的分化。这表明KLF2通过抑制TOX介导的终末耗竭程序，来维持T细胞在早期感染阶段的抗病毒功能。
既然KLF2缺失能够增强病毒控制且不引起明显的组织损伤，研究人员进一步探究了其与PD-1抑制性通路的协同关系。他们发现，KLF2缺失的T细胞同时高表达PD-1，这可能是防止过激免疫损伤的一种内在补偿机制。当同时敲除KLF2和PD-1时，虽然T细胞的累积、细胞因子产生和病毒清除能力均被协同增强至最高水平，但代价是引发了致命的免疫病理损伤：小鼠出现严重肺组织炎症、血管渗漏、肝肾功能损伤，并在感染后10天内全部死亡。进一步的机制研究显示，这种致命的免疫病理主要由TNF-α介导，而非穿孔素或颗粒酶B。因此，KLF2和PD-1构成了两个不同层次的“刹车”：KLF2主要通过调控S1PR1介导的T细胞定位和分化来影响早期免疫应答，而PD-1则直接限制效应功能；当两者同时解除，失控的免疫反应便会造成严重的组织损伤。
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