流感病毒感染宿主细胞后，需要经历一系列精密而高度协调的步骤，其中 “ 脱壳 ” （ uncoating ）是启动病毒复制的关键环节。在这一过程中，病毒包裹的核糖核蛋白复合体（ vRNP ）从病毒颗粒中释放，并被转运进入细胞核，从而启动病毒基因组复制与转录。尽管该过程对于病毒生命周期至关重要，但其调控机制长期以来仍未被完全阐明。
近日 ，广州实验室联合中山大学 和广州医科大学 等单位在Cell Reports发表重要研究成果：Ubiquilin1 restricts influenza viral replicationthrough trappingvRNPin the late endosomes，系统揭示了宿主蛋白Ubiquilin1（ UBQLN1 ）通过调控病毒早期关键步骤，从源头阻断流感病毒复制的全新机制。该研究不仅深化了对流感病毒感染过程的认识，也为开发新型广谱抗病毒策略提供了重要理论基础。
该 研究通过系统筛选与功能验证，首次鉴定 UBQLN1 为一个关键的宿主抗 流感 病毒因子。在细胞水平上， UBQLN1 缺失显著增强流感病毒复制，而其过表达则明显抑制病毒扩增。在体内实验中， Ubqln1 敲除小鼠表现出更高的病毒载量、更严重的肺组织损伤以及更低的生存率，充分证明 UBQLN1 在抗流感感染中的重要生理功能。机制研究进一步揭示， UBQLN1 通过一种不同于传统抗病毒途径的方式发挥作用。传统抗病毒机制多依赖于降解病毒蛋白或抑制病毒酶活性，而 UBQLN1 则主要通过“空间限制”策略干预病毒生命周期。具体而言， UBQLN1 能够直接结合病毒 vRNP 复合体，并在 晚期 内体阶段阻断其脱壳过程。研究发现， UBQLN1 通过干扰宿主蛋白 HDAC6 与病毒 M1 蛋白之间的相互作用，抑制病毒外壳解离，从而阻止病毒 vRNP 的释放。此外 ， UBQLN1 还通过第二重机制进一步增强其抗病毒效应。对于少量成功释放的 vRNP ， UBQLN1 能够干扰其与核转运蛋白 importin 的结合，从而抑制其进入细胞核。这种“双重封锁”机制使病毒在复制早期即被有效阻断，大幅降低感染效率(图1)。 UBQLN1 并非通过“消灭病毒”，而是通过“限制病毒空间位置”来抑制其复制，提出了“空间性抗病毒调控”的新 理论 。这一机制拓展了人们对宿主抗病毒策略的理解，为探索新的 抗病毒 调控路径提供了重要启示。
图 1 ： UBQLN1 调控流感病毒脱衣壳与 vRNP 入核过程
值得注意的是， UBQLN1 的抗病毒作用具有广谱性。 该 研究表明，其不仅能够抑制经典 H1N1 病毒，还对 H3N2 和 H9N2 等多种流感病毒亚型具有显著抑制作用。这一发现提示， UBQLN1 可能代表一种保守的宿主防御机制，具有开发为广谱抗流感策略的潜力。从应用角度来看，该研究提出了一种全新的抗病毒干预思路。当前主流抗流感药物主要靶向病毒自身蛋白，容易因病毒突变而产生耐药性。而以 UBQLN1 为代表的宿主靶向策略，则通过干预病毒依赖的细胞过程实现抑制，理论上更难产生耐药，同时具备更广泛的适用性。此外，由于 UBQLN1 作用于病毒复制的最早阶段，其干预可能在感染初期即发挥效果，从而显著提高治疗窗口。 综上所述，该研究首次揭示 UBQLN1 通过在内体中滞留病毒核糖核蛋白复合体并阻断其核转运，从而在病毒复制最早阶段实现精准抑制，不仅丰富了流感病毒感染机制的理论体系，也为开发新型宿主靶向抗病毒药物提供了重要方向。
广州 国家 实验室 - 中山大学联培博士生 郑碧荣，广州医科大学博士后王朝焕和广州医科大学冉伟教授 为 该 文的 共同 第一作者， 研究得到中山大学医学院 张辉教授 、 广州医科大学赵金存 教授的支持 ，广州 国家 实验室郭德银教授 、 广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室侯盼盼教授 与中山大学医学院李春梅教授 为 该 文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117310
制版人：十一
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