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肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，每年新发病例逾190万。
然而，令患者和医生都深感棘手的，往往不是原发肿瘤本身，而是肝转移。
肝脏是肠癌最常见、也最致命的转移目的地，超过70%的肠癌相关死亡与肝转移直接相关。
尽管外科手术、化疗和免疫检查点抑制剂近年来取得了一定进展，肠癌肝转移患者的5年生存率依然不足20%。
这一困局的核心难题在于：肿瘤细胞究竟通过什么机制，在肝脏站稳脚跟、逃避免疫追杀？
近日，由南京医科大学第一附属医院孙跃明/Wang Xiaowei，以及中山大学肿瘤防治中心谢丹，联合领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文，破解了上述难题[1]。
他们发现，糖酵解酶ENO2是驱动肠癌肝转移的“幕后推手”。它不仅帮助癌细胞获得迁移扩散的能力，还能操控免疫系统为转移保驾护航。
研究人员对6名患者共15份组织样本展开分析，其中3名为有肠癌肝转移患者（同时采集原发灶、癌旁组织和肝转移灶），3名为无转移的肠癌患者（同时采集了原发灶和癌旁组织）。分析结果显示，肝转移灶中的癌细胞表现出更高的基因组不稳定性、更强的增殖能力，以及对低氧环境的更强适应性。
在分析癌细胞基因表达特征以及与患者预后的关系之后，研究人员筛选出与转移相关的10个候选基因，只有ENO2被证实为重要的预后决定因素，它的高表达与肠癌患者生存期显著缩短相关。动物实验证实：敲除ENO2后，小鼠皮下肿瘤体积和重量显著降低，在经脾注射建立的肝转移模型中，转移结节数量减少超过50%。
那么ENO2是如何发挥作用的呢？
研究团队注意到，ENO2阳性癌细胞与巨噬细胞之间存在异常强烈的MIF信号。MIF是一种具有多重功能的细胞因子，素来被视为免疫调控的重要节点。
后续实验发现，ENO2蛋白能够与MIF蛋白直接结合，形成稳定的复合体。这个发现颇具戏剧性，因为ENO2是负责催化糖酵解反应的“工具酶”，没人想到它竟然还会充当免疫调控分子的“保镖”。
从分子机制上来看，ENO2通过招募热休克蛋白HSP90，与MIF形成三元复合物，从而阻断E3泛素连接酶CHIP对MIF的泛素化修饰，进而抑制MIF的降解，大幅提升MIF蛋白的稳定性和信号强度，并激活癌细胞下游STAT3和NF-κB等促转移信号通路。此外，稳定后的MIF还会被分泌到癌细胞外，促使巨噬细胞向促癌的M2表型极化，进而促进肝转移。
在发现上述机制之后，下一步便是寻找抗癌武器。研究人员对6723个小分子化合物进行了虚拟筛选，最终锁定了吡硫醇（pyrithioxin）作为ENO2-MIF蛋白相互作用的抑制剂。体内实验证实，口服吡硫醇可显著减少小鼠肝转移结节数量，并下调肿瘤组织中MIF蛋白及STAT3、NF-κB的磷酸化水平。
总的来说，这个研究发现了驱动肠癌肝转移的一种新机制，并确定ENO2是阻断肠癌肝转移的关键靶点，为肠癌肝转移的防治，提供了新思路。
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参考文献：
[1].Tang J, Chen Z, Zhang D, et al. ENO2 drives tumor cell-induced M2 macrophage polarization to promote colorectal cancer liver metastasis. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):166. Published 2026 May 5. doi:10.1038/s41392-026-02732-2
本文作者丨BioTalker
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