Mol Cell | Notch2依赖的成纤维细胞分化决定T细胞功能|notch|t细胞|体细胞|免疫性疾病|特异性

撰文 | 格格

免疫系统在维持机体健康中发挥核心作用，其中淋巴结作为免疫细胞活动与交流的关键场所，其结构与功能对有效免疫反应至关重要。在淋巴结中，树突状细胞（DCs）作为主要的抗原提呈细胞，通过其精准定位与功能调控深刻影响免疫应答效率【1】；而成纤维细胞作为淋巴结基质的主要组分，不仅维持淋巴结结构完整，还通过产生细胞外基质和分泌因子为免疫细胞提供支持性微环境。Notch信号通路作为进化保守的细胞间通讯系统，在细胞分化、增殖和存活中发挥关键作用，尤其是Notch2信号在免疫系统发育与功能中至关重要【2，3】。在细胞免疫层面，CD8 + T细胞是清除病毒感染和癌细胞的主要执行者，其在淋巴结中的定位与功能状态直接影响免疫效能，而记忆CD8 + T细胞的生成是免疫记忆与疫苗长效保护的核心，但其调控机制尚不完全清楚。值得注意的是，Notch2信号通路不仅参与CD8 + T细胞的激活、增殖与分化，而且树突状细胞与成纤维细胞之间的相互作用对CD8 + T细胞的激活与记忆形成也至关重要，然而这一过程的具体机制仍需深入研究。

近日，来自瑞士洛桑大学免疫生物学系的Sanjiv A. Luther研究团队在Immunity杂志发表题为Homeostatic mature dendritic cells instruct fibroblast specialization via Notch2 signaling to establish T cell niches的研究论文，该研究旨在探究树突状细胞如何通过Notch2信号通路调节成纤维细胞分化，从而塑造淋巴结中CD8+T细胞的生态位，以及这一过程如何影响CD8+T细胞的激活和记忆形成。

研究人员首先通过构建 Notch1/2 ΔFRC 小鼠模型，特异性在成纤维网状细胞（FRCs）中删除Notch1和Notch2，发现Notch2缺失导致FRC出现明显的表型异常（体积增大、颗粒度增加、Pdpn表达升高），而Notch1缺失无显著影响。进一步分析显示，MAdCAM1⁺CD157⁺ FRCs几乎完全消失， Ccl19 hi TRCs减少约70%，而 Ccl19 lo TRCs显著增加。单细胞RNA测序也证实 Ccl19 hi TRC簇在 Notch2 ΔFRC 小鼠中显著减少，伴随CCL19表达水平明显下降，而CCL21变化不大。同时，CD8⁺ T细胞和B细胞的Ccr7表达升高，提示其迁移行为改变。

在此基础上，研究人员进一步揭示了 Ccl19 hi TRC的表型、空间定位及其依赖Notch2-Rbp-Jκ信号的维持机制。研究人员利用Lamc2、Cd200和MAdCAM1等标记，确认 Ccl19 hi TRCs高表达MAdCAM1，并主要定位于淋巴结中央T区，而 Ccl19 lo TRCs位于外周T区和T-B交界处。Notch2缺失导致中央T区的 Ccl19 hi TRCs数量显著下降，且缺乏Notch2下游靶基因Hes1和Hey2的表达。通过Rbp-JκΔFRC小鼠模型进一步证实，Rbp-Jκ是Notch2信号的关键下游转录因子，其缺失同样导致Ccl19hi TRCs丢失。值得注意的是，研究人员利用Ccl19-iEYFP小鼠进行可诱导的Notch2信号抑制实验，进一步证明Notch2信号对于 Ccl19 hi TRCs的维持至关重要。

接下来，研究人员将目光转向Notch2信号的上游，确定了DC来源的Jagged1配体是指导 Ccl19 hi TRC分化的关键信号源。他们发现，阻断Notch2信号可导致 Ccl19 hi TRCs丢失，而Jagged1在Ccr7⁺树突状细胞（DCs）中表达。通过DC特异性删除Jagged1（Jag1 ΔDC ），小鼠淋巴结中 Ccl19 hi TRCs显著减少，而FRC特异性删除Jagged1无此现象。进一步利用 Cd11c -DTR和Ccr7敲除模型证实，Ccr7⁺ DCs必须通过Ccr7进入中央T区，才能提供Jagged1信号以激活FRC中的Notch2通路。此外，DC整体耗竭或cDC1特异性缺失均导致 Ccl19 hi TRCs减少和T区结构重塑，这些结果一致表明，稳态Ccr7⁺ DCs是 Ccl19 hi TRC分化与维持所必需的关键细胞来源。

基于上述发现，研究人员最后探讨了 Ccl19 hi TRCs的生理功能，特别是其在CD8⁺ T细胞募集和记忆形成中的作用。研究发现，CD8⁺ T细胞在人和小鼠淋巴结中的分布与CCL19表达区域高度一致。 Ccl19 hi TRCs缺失导致CD8⁺ T细胞在中央T区的富集减少，同时CD8⁺ T细胞中记忆前体细胞（MPECs）的生成显著下降，而效应细胞（SLECs）未受明显影响。综上所述，Ccl19hiTRCs通过分泌CCL19，不仅参与CD8⁺ T细胞在淋巴结内的空间定位，还在免疫应答中促进CD8⁺ T细胞向记忆方向分化，从而在建立长效CD8⁺ T细胞免疫记忆中发挥关键作用。

图一 Notch2依赖的成纤维细胞分化决定T细胞区功能与记忆T细胞命运

总之，该研究揭示了稳态树突状细胞通过Jagged1-Notch2信号轴指导成纤维细胞分化为Ccl19hiT区网状细胞，进而构建支持CD8+T细胞定位与记忆前体细胞生成的淋巴结微环境，为优化疫苗设计和免疫治疗提供了新靶点。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00134-2

制版人：十一

参考文献

1. Qi, H., Kastenmu¨ ller, W., and Germain, R.N. (2014). Spatiotemporal basis of innate and adaptive immunity in secondary lymphoid tissue.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.30, 141–167.

2. Siebel, C., and Lendahl, U. (2017). Notch Signaling in Development, Tissue Homeostasis, and Disease.Physiol. Rev.97, 1235–1294.

3. Kopan, R., and Ilagan, M.X.G. (2009). The Canonical Notch Signaling Pathway: Unfolding the Activation Mechanism.Cell137, 216–233.

学术合作组织

（*排名不分先后）