Leukemia丨MRD不是“万能替代终点”：CLL新药试验中的关键警示|cll|mrd|新药上市申请|新药试验|治疗|白血病

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的新药开发中，研究人员一直在寻找能替代“无进展生存期（PFS）”的捷径指标，以加速药物上市。其中，治疗后体内是否残留微量CLL细胞——即可测量残留病灶（Measurable Residual Disease, MRD）——被寄予厚望。欧洲药品管理局（EMA）已将其接受为中间终点，但美国FDA仍持保留态度。随着BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等新药的广泛应用，一个关键问题浮出水面：MRD真的能可靠地预测PFS吗？

近日，中山大学肿瘤防治中心梁洋教授团队完成，第一作者为王韵副主任医师的发表于Leukemia的题为： Measurable residual disease is not a universally reliable surrogate for progression-free survival in clinical trials of new chronic lymphocytic leukemia therapies的系统回顾与荟萃分析给出了一个明确的警示：MRD并非放之四海而皆准的替代终点，其预测能力高度依赖于治疗类型、样本来源和试验设计。

本研究检索了PubMed、Embase等数据库，纳入了截至2025年2月的43项前瞻性临床试验，累计9628名CLL患者。研究者采用了个体水平和试验水平双重分析策略：个体水平上比较MRD阴性（uMRD）与阳性（dMRD）患者的PFS差异；试验水平上则评估MRD改善程度（以比值比logOR衡量）与PFS获益（风险比logHR）之间的关联强度。预先设定的替代终点有效性阈值为Spearman相关系数ρ ≥ 0.85或决定系数R² > 0.60。

从个体水平看，MRD确实是一个强烈的预后因素。分析显示，dMRD患者的进展或死亡风险是uMRD患者的3.67倍（95% CrI: 3.34–4.03），这一结果在各种亚组中均保持一致。然而，当上升到试验水平时，情况发生了根本性变化：MRD与PFS之间的相关性极其微弱，Spearman ρ仅为-0.33，R²更是低至0.06，远远达不到有效替代终点的标准。这意味着，尽管一个患者如果MRD阳性预后较差，但在一项试验中，MRD转阴率的提高并不能很好地预测PFS的延长幅度。这种“个体-试验”层面的脱节是该研究最核心的警示。

进一步分析揭示，治疗效果与MRD预测能力之间存在着巨大的异质性。在传统的化疗联合免疫治疗（如FCR方案）中，MRD与PFS的相关性非常强（ρ = -0.89，R² = 0.74），达到了预设的有效性阈值。然而，在BTK抑制剂为基础的治疗中，MRD几乎无法预测PFS（ρ = -0.05，R² = 0.03）；在venetoclax为基础的方案中，相关性同样较弱（ρ = -0.28，R² = 0.02）。这一差异的生物学基础并不难理解：BTKi主要通过抑制微环境信号通路来稳定疾病，其作用机制偏向于细胞抑制而非深度清除，因此即使MRD阳性，患者仍可获得长期的无进展生存。相反，化疗或venetoclax以细胞杀伤为主，MRD更能反映真正的肿瘤负荷。由此可见，MRD作为替代终点的适用性，本质上取决于药物的核心作用机制。

除了治疗类型，样本来源也显著影响MRD的预测能力。在化疗/免疫治疗中，骨髓MRD的预测力极为出色（ρ = -0.94，R² = 0.86），达到了替代终点标准；而外周血MRD虽然决定系数也较高（R² = 0.70），但相关系数未达统计学显著性。治疗策略方面，固定疗程方案（如venetoclax联合obinutuzumab）中MRD与PFS的关联接近有效性阈值（ρ = -0.80，R² = 0.43）；而在持续治疗（如BTKi单药长期使用）中，现有数据虽有限，但提示相关性极弱。有趣的是，分子特征还会带来“悖论”：例如在GLOW试验中，IGHV突变的患者虽然uMRD率更低，其PFS反而更好——这很可能是因为突变型CLL增殖缓慢、演化压力小，残留病灶不易引发临床进展。这再次提醒我们，简单地根据MRD结果调整治疗策略，若不考虑患者的分子背景，可能会造成误判。

这些发现具有明确的临床与监管意义。对于监管机构而言，本研究有力支持了FDA对MRD作为替代终点的审慎立场：MRD不应被默认用作所有CLL新药试验的主要终点。EMA相对宽松的指南，在BTKi或持续治疗情境下缺乏充分的证据基础。对于临床试验设计者，如果新药的作用机制以深度细胞清除为主（如venetoclax或化疗），MRD可以作为有用的替代终点；但如果药物以细胞抑制为主（如BTKi），则应坚持使用PFS甚至总生存期作为主要终点。对于临床医生，MRD阴性固然是好消息，但MRD阳性绝不等于治疗失败——尤其在BTKi治疗中，许多患者即使MRD阳性，仍然可以长期稳定。解读MRD结果时，必须综合考量治疗类型、采样时间点、样本来源（骨髓还是外周血）以及患者的IGHV突变状态。

当然，这项研究也存在一些局限。各试验在 MRD 检测方法（多参数流式、 NGS 、 PCR ）、灵敏度阈值（ 10 ⁻ ⁴ 至 10 ⁻ ⁶ ）、采样时间点（从治疗结束后≤ 6 个月到 >12 个月）上差异较大，增加了分析异质性。某些亚组（如复发 / 难治性 CLL 、持续治疗、 BTKi 单药）的试验数量有限，统计效力不足。此外，个体水平的数据依赖于从已发表的 Kaplan-Meier 曲线重建，可能存在一定的重建偏倚。

综合而言，这项荟萃分析明确告诉我们：MRD不是CLL新药试验中普遍可靠的PFS替代终点。其预测能力高度依赖于治疗类型、样本来源、治疗策略和分子背景。在BTKi或持续治疗方案中，MRD的替代价值极为有限，应避免以此作为主要终点指导监管决策。未来，CLL临床试验应基于药物的具体机制和高质量证据来选择合适的终点指标，而不是将MRD默认为一把通用的“金钥匙”。这项研究不仅为CLL领域提供了重要的方法学警示，也推动我们重新思考“替代终点”这一概念本身——在精准医学时代，替代终点的“替代价值”也需要被精准评估。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02970-x

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）