多糖是生命体不可或缺的一类大分子，长期以来，科学界认为它们只在细胞膜和细胞外空间中发挥作用，比如参与细胞识别、免疫应答等过程。至于细胞核内是否存在多糖、它们又担负着怎样的功能，一直是一个未解的空白。
近日，中山大学丁俊军团队联合西北大学孙士生、广州国家实验室毛洋等合作者在《自然·细胞生物学》上发表题为《Nuclear N-glycosylation maintains H3K9me3 heterochromatin and genomic stability》的研究论文。该团队系统揭示了细胞核内膜蛋白上存在一类被称为N-聚糖的多糖修饰，并证明这种修饰对于维持异染色质结构和基因组稳定性至关重要。
研究团队首先利用高精度质谱技术和自主开发的StrucGP软件，在小鼠和人类胚胎干细胞、小鼠全能样干细胞等多种细胞类型的细胞核中，鉴定出多个内核膜蛋白——包括SUN1、SUN2、TMPO和LEMD3——均可以被N-聚糖修饰。通过免疫荧光、免疫电镜以及新建立的GlycoChIP-seq技术，他们进一步确认这些N-聚糖主要富集在核膜内侧，并与染色质中带有H3K9me3标记的区域紧密结合。
当研究人员用药物抑制N-糖基化过程，或者定点突变TMPO蛋白上的N-糖基化位点后，一个关键的变化发生了：H3K9me3修饰水平显著下降。H3K9me3是一种抑制性组蛋白标记，负责沉默基因组中的“跳跃基因”——LINE-1逆转录转座子。这种修饰的丢失导致了LINE-1的重新激活，基因组中双链DNA断裂增加，细胞出现明显的基因组不稳定性。
在机制上，研究团队发现N-糖基化调控了内核膜蛋白TMPO与组蛋白甲基转移酶SETDB1之间的相互作用。当N-糖基化缺失时，SETDB1从核膜脱落，更多游离到核质中，从而无法在核膜周边的异染色质区域有效催化H3K9me3的生成。进一步的实验还表明，内核膜蛋白的N-糖基化依赖于内质网中经典的糖基化合成机器，并通过Atlastin蛋白和核孔复合物的协同作用被精准运送至核膜。
这项研究首次将多糖的功能版图拓展到细胞核内部，揭示了N-聚糖通过维持异染色质沉默来守护基因组完整性的新机制，也为理解核膜相关疾病的发病机理提供了全新视角。
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