Nature Cancer |赵允/韩硕/李国辉团队等合作揭示CD300ld-PS互作介导PMN-MDSCs免疫新机制，提供肿瘤免疫治疗新范式|介导|免疫性疾病|免疫治疗|抗体|细胞|肿瘤|赵允|韩硕

2026 年 5 月 15 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究员、韩硕研究员及辽宁师范大学李国辉教授团队等合作在Nature Cancer上发表了题为CD300ld on pathologically activated neutrophils promotes tumor immune suppression by binding phosphatidylserine on CD8+T cells的研究长文，系统阐明了免疫抑制受体CD300ld在肿瘤微环境（TME）中的功能性配体及其介导PMN-MDSCs（多形核髓系来源的抑制细胞）发挥免疫抑制效应的分子机制，为靶向髓系免疫抑制微环境提供了关键的干预策略。该研究通过基于结构的虚拟筛选鉴定出磷脂酰丝氨酸（ PS ）为 CD300ld 的高亲和力配体，揭示了 CD300ld-PS 轴通过介导 PMN-MDSCs 与活化 CD8 + T 细胞的异常物理互作，驱动 T 细胞失能的新机制，并在人源化小鼠模型及临床样本中验证了该靶点的转化潜力。

免疫检查点阻断疗法（ ICB ）虽已取得革命性进展，但其在多种实体瘤中响应率低及耐药性问题依然严峻。肿瘤免疫微环境，特别是富含 PMN-MDSCs 等髓系抑制细胞，被认为是导致 ICB 耐药的主要屏障。 PMN-MDSCs 通过多种途径抑制 CD8+ T 细胞的杀伤功能，然而针对这一细胞群体的特异性靶点开发进展缓慢。 2023 年，赵允团队与复旦大学医学院的罗敏、卢智刚团队曾合作报道中性粒特异表达的抑制受体 CD300ld 是潜在的抗肿瘤靶点（ Nature ， 2023 ），但作为 I 型跨膜蛋白， CD300ld 在 TME 中的配体识别模式及发挥免疫抑制功能的机制尚属空白，极大限制了靶向药物的开发。

针对鉴定 CD300ld 功能配体这一核心科学问题，研究人员首先利用计算机辅助的药物设计思路，对 CD300ld 的胞外区进行了虚拟配体筛选。通过分子对接模拟与生化分子实验验证，研究团队锁定了脂质分子磷脂酰丝氨酸（ PS ）为其高亲和力配体。结构生物学预测显示， CD300ld 的配体结合口袋与 PS 的磷酸基团形成特异性氢键网络。通过点突变实验，团队进一步确证了 CD300ld 胞外区关键氨基酸残基（ C62, D116 ）是介导 PS 结合的核心位点。为了进一步明确这一相互作用对肿瘤的驱动作用，研究人员构建了 CD300ld 关键氨基酸位点突变小鼠（ C62A 和 D116A ），该突变导致突变体 CD300ld 丧失与 PS 的结合能力。成瘤实验结果显示，突变小鼠表现出与 CD300ld 全身敲除小鼠高度一致的表型，即肿瘤生长显著减缓，移植瘤内 PMN-MDSCs 的浸润与抑制功能均受到显著影响。这一证据确凿地证实， CD300ld 与 PS 的互作是其发挥促肿瘤功能的关键环节。

机制研究的深入带来了更意外的发现。研究人员观察到肿瘤微环境中活化 CD8+ T 细胞表面存在显著的 PS 外翻现象，且 PS 信号强度与 T 细胞活化和耗竭标志物（如 Gzmb ， PD1 ， TIM-3, LAG-3 等）呈正相关，这一发现暗示， CD300ld 可能作为一种 “ 感受器 ” ，通过识别活化 T 细胞上异常暴露的 PS 信号来介导免疫抑制。为了验证这一假说，研究人员利用邻近标记系统（ Proximity labeling ）证实了 CD300ld 与 PS 的相互作用会介导两类细胞接触，同样的，利用高分辨图像流式细胞术，研究团队直观地捕捉到了 CD300ld + PMN-MDSCs 通过 CD300ld-PS 互作 “ 咬住 ”PS + CD8 + T 细胞的瞬间。随后的单细胞转录组测序（ scRNA -seq ）及功能实验进一步揭示，这种物理互作导致了 T 细胞走向耗竭与失能。这一机制不仅解释了 PMN-MDSCs 为何能特异性地靶向那些处于活化状态、本应发挥杀伤功能的 T 细胞，也揭示了肿瘤利用 “ 活化诱导的抑制 ” 这一负反馈回路来逃避免疫监视的精妙策略。

在转化医学层面，基于上述机制，研究团队开发了靶向 CD300ld 的阻断性单克隆抗体。药效学评价显示，该抗体单药在同源肿瘤模型中展现出显著的生长抑制活性。尤为重要的是，阻断 CD300ld 与抗 PD-1 抗体联用产生了强烈的协同增效作用。在免疫原性较强的模型中，联合治疗组实现了约 60% 小鼠的肿瘤完全消退（ CR ），并建立了长期的免疫记忆。随后研究人员在 CD300ld 人源化小鼠中验证了这一结合的保守性，针对人 CD300LD 的中和抗体同样表现出肿瘤治疗效果。

综上所述，该项研究从分子、细胞、动物模型及临床前转化多个层面，确立了“CD300ld-PS”作为PMN-MDSCs与CD8+T细胞互作的关键轴。这项工作不仅深化了我们对髓系细胞免疫抑制机制的理解，也为克服ICB耐药性提供了全新的治疗策略。鉴于PMN-MDSCs在多种实体瘤中的广泛存在，靶向CD300ld有望成为一种广谱的抗肿瘤免疫策略。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后（现内蒙古医科大学研究员）王超雄、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生郑培宣、樊昕瑞、李天翔，辽宁师范大学王安辉教授为本文共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究员、韩硕研究员、彭甲银副研究员、辽宁师范大学李国辉教授、同济大学附属杨浦医院林谋斌教授、中山大学李典范教授为该论文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s43018-026-01169-4

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