Cell Stem Cell | 曾安团队合作构建首个人源心脏“生物起搏器”类器官，为心律不齐研究提供新模型|人源心脏|心律不整|心律失常|心房|生物起搏器|窦房

心脏之所以能够持续而有规律地跳动，依赖于右心房的“天然起搏器”——窦房结。它像心脏的司令部，每分钟发出 60–100 次电脉冲，并在神经系统的调控下，通过“专用线路”（心脏传导系统）依次传遍心房和心室，指挥心脏协调收缩，将血液泵送到全身。这种规律跳动在心电图上表现为“窦性心律”，也就是正常的心跳节律。一旦窦房结功能异常，心跳可能变慢或间断，严重时会导致晕厥甚至危及生命。窦房结功能障碍是老年人中常见的缓慢性心律失常，也是永久性电子起搏器植入的主要适应证之一。然而，人类窦房结体积极小、位置隐蔽，临床样本十分有限；动物模型在起搏系统的结构、发育和神经调控上也难以完全模拟人类特征。如何在体外重建接近人体天然起搏系统的模型，成为解析遗传性心律失常和窦房结疾病机制、探索新型治疗策略的关键科学问题。建立这样的人源模型，对于理解疾病机制、评价药物和探索未来生物起搏策略具有重要意义。

2026年 5 月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾安研究组与复旦大学罗哲团队及同济大学杜美蓉团队，合作在 Cell Stem Cell 上发表了文章Human PSC-derived sinoatrial node-cardiac plexus assembloids model innervation-associated maturation of pacemaker systems。该研究首次利用人多能干细胞构建出心脏天然“起搏器”——窦房结类器官，以及心脏神经丛类器官，并进一步结合心房类器官，建立了“ 心内神经—起搏器—心房” 心脏传导三类器官组装体模型，在体外重建了人类心脏起搏系统的神经调控通路。研究结合人胚胎窦房结空间转录组分析，发现心脏神经可通过PSAP–GPR37 信号通路促进起搏细胞成熟，为研究人类心脏起搏系统发育、疾病及神经调控提供了新平台，也为药物评价及未来生物起搏器相关研究提供了新的思路。

为了获得更接近真实窦房结的人源模型，研究团队从人多能干细胞出发，通过模拟胚胎发育过程中的关键信号变化，建立了窦房结类器官的诱导分化体系。所得类器官具有三维结构，包含体内窦房结起搏细胞的三种亚型（头区、尾区及过渡区细胞），并能够自主产生稳定的节律性跳动。进一步分析显示，这些窦房结类器官不仅表达典型的起搏细胞标志基因，还在转录组特征上接近人胚胎窦房结细胞；在功能上，它们能够对多种调节心率的药物产生相应反应。更重要的是，当窦房结类器官与心房样类器官连接后，电信号能够从窦房结一侧发出，并传导至心房样组织，提示该模型能够在体外模拟“起搏—传导”的基本过程。

在建立正常窦房结类器官模型后，研究团队进一步探索其在疾病研究中的应用。KCNJ3 c.247A>C 是近期报道的一个与家族性缓慢性心律失常相关的突变 [1] ，但其致病机制和潜在干预方式仍有待明确。研究人员利用基因编辑技术在窦房结类器官中引入这一突变，发现突变类器官的跳动频率明显降低，能够重现窦房结功能障碍中的关键表型。功能实验显示，钾离子通道的选择性阻断剂Tertiapin-Q 能改善这一异常节律，提示该模型可用于解析遗传性窦房结疾病机制，并为潜在药物评价提供人源化实验平台。

真实心脏中的窦房结并不是孤立工作的。心率的快慢还受到心脏自主神经系统的精细调节，使心脏能够根据运动、休息、情绪和代谢状态的变化及时调整节律。其中，窦房结周围最丰富的心内神经是副交感神经，其主要作用是降低心率 [2] 。为了模拟这一调控过程，研究团队进一步构建了富含副交感神经元的心脏神经丛类器官，并将其与窦房结类器官进行组装。结果发现，神经丛类器官中的神经纤维能够向窦房结类器官延伸并形成连接，进而降低窦房结类器官的跳动频率。随后，研究团队进一步引入心房类器官，构建“神经—窦房结—心房”三类器官组装体。研究发现，神经调控信号不仅能够作用于起搏器，还可进一步传递至下游心房组织，导致心房节律减慢，并能够对基于神经的光遗传刺激产生进一步降频响应。这些结果与体内副交感神经抑制心率的作用一致，说明该系统已经能够在体外模拟神经对心脏起搏系统的调控过程。这一“神经—窦房结—心房”组装模型，为研究人类心脏神经如何影响起搏系统提供了重要的实验平台。

在成功建立神经—起搏器组装体系后，研究团队进一步追问：神经是否不仅调控心跳节律，还参与促进起搏系统成熟？为回答这一问题，团队结合人胚胎心脏窦房结区域的空间转录组分析，绘制了人类窦房结及其周围神经微环境的空间分子图谱。研究发现，窦房结起搏细胞中特异性富集表达受体 GPR37，而其配体 PSAP 则主要来源于邻近神经元，提示神经元与起搏细胞之间可能存在特定的分子交流通路。随后，类器官组装体实验进一步验证了这一推测。研究发现，神经来源的 PSAP 能够作用于起搏细胞表面的 GPR37，并促进起搏细胞成熟，使其呈现出更接近人体内发育晚期阶段天然起搏器的特征。进一步的遗传学实验表明，敲除 GPR37 或降低神经元 PSAP 表达，均会显著削弱这一成熟效应；而外源补充 PSAP则可在窦房结类器官中重新诱导成熟相关表型。由此，研究揭示了神经可通过 PSAP–GPR37 信号轴促进人类心脏起搏细胞成熟，为理解起搏系统发育过程中的神经调控策略提供了新的实验证据。

综上，本研究在体外重建了人类心脏天然起搏系统的关键组成部分，并进一步将神经调控纳入“生物起搏器”类器官模型，形成了首个可用于研究“神经—窦房结—心房”互作的人源实验系统。该成果不仅加深了我们对人类心律形成和起搏系统成熟过程的理解，也为窦房结疾病研究、药物评价以及未来生物起搏策略探索提供了新的工具和方向。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心张桐栋、范磊、李戈，复旦大学博士生姚飞白，以及上海交通大学博士生林国彤为论文共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾安研究员、复旦大学罗哲主任医师及同济大学杜美蓉主任医师为共同通讯作者。本研究得到中国科学院战略性先导科技专项、科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会及生物医学峰基金等项目资助，并在研究过程中得到宋雷、程新、潘挺睿、杨兆华、荆清、林琳、管仁初、黄世超等研究员的指导。该研究得到分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、化学生物学技术平台及动物平台的大力支持和帮助。

曾安，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，研究员，长期从事心脏损伤及再生的细胞和分子机制研究。近年来研究成果以通讯作者（含共同）发表在Cell Stem Cell（2025，2026）、Nature Genetics（2025）、Cell Research（2021）等国际高水平学术期刊。研究组长期招收具有心血管疾病、免疫学、细胞或发育生物学、生物化学及生物信息学等研究背景的优秀博士后，并提供良好的科研条件、经费支持与交叉学科学术发展环境。

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制版人：十一

参考文献

1. Yamada, N., et al., Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation.Circulation, 2019. 139 (18): p. 2157-2169.

2. Hanna, P., et al., Innervation and Neuronal Control of the Mammalian Sinoatrial Node a Comprehensive Atlas.Circ Res, 2021. 128 (9): p. 1279-1296.

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（*排名不分先后）