Sci Adv丨李华兵及其合作团队揭示RNA表观修饰在T细胞稳态维持中的新机制|rna|t细胞|介导|免疫性疾病|李华兵

T 细胞是适应性免疫反应的核心细胞。在胸腺发育成熟后，初始 T 细胞（ naïve T cells ）以“静息”（ quiescence ）状态进入外周循环；而在抗原刺激下， naive T 细胞则迅速分化为效应 T 细胞和记忆 T 细胞。维持 naive T 细胞稳态对于机体有效应对病原体感染、肿瘤和疫苗免疫至关重要，其稳态失衡可能导致免疫缺陷或自身免疫性疾病。

RNA 修饰，尤其是 m 6 A RNA 修饰，在多种细胞生理及病理过程中发挥关键调控作用。李华兵课题组及合作团队此前研究发现， m 6 A “writer” METTL3 和 “ e raser” ALKBH5 分别通过调控 IL-7/STAT5/SOCS 通路以及 IFN g 、 CXCL2 等细胞因子，参与 T 细胞稳态与活化调控（ L i et al., Nature ; Tong et al., Cell Research ; Zhou et al., Scienc e Advances ）。可选择性多聚腺苷酸化（ Alternative polyadenylation ， APA) 是另一种重要的转录后调控机制，通过选择不同的 poly(A) 位点，产生具有不同 3' 非翻译区（ 3 ’ UTR ）的 mRNA ，从而影响 m RNA 稳定性、翻译效率及亚细胞定位。由于 m 6 A 修饰和 APA 均主要发生于 mRNA 的 3 ’ UTR 区域，这提示两种转录后调控机制之间可能存在协同机制，共同参与 T 细胞稳态维持。

2026 年 5 月 13 号，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李华兵课题组及合作团队在 Scienc e Advances 在线发表题为 m 6 A RNA modification guides alternative polyadenylation to maintain T cell quiescence 的研究论文。该研究发现m6A “writer” METTL3和APA核心因子NUDT21存在直接相互作用，共同调控关键基因Rragd的3’UTR长度，抑制mTOR信号通路过度激活，从而维持T细胞稳态。该研究揭示了m6A介导的APApoly(A)位点选择新机制，并提出了T细胞中m6A-APA交互作用（crosstalk）模型，为RNA表观遗传调控免疫稳态提供了新的理论框架。

T 细胞活化过程中伴随着广泛的 APA 事件，导致大量 m RNA 发生 3’UTR 缩短。研究团队发现，在 T 细胞活化后， m 6 A 甲基转移酶 M ETTL3 和 A PA 因子 NUDT21 的表达依次上调，并且两者存在直接蛋白互作。通过整合深度 RNA 测序与 m 6 A-CLIP- se q 数据，研究团队发现，那些在 T 细胞活化后表达迅速升高且 3’UTR 未发生缩短的 m RNA ，其近端 poly(A) 位点附近富集大量 m 6 A 修饰。功能研究显示，在 T 细胞中条件性敲除 N UDT21 会导致 T 细胞过度活化，表现为细胞体积增大及对 T CR 刺激的过度反应，同时伴随明显的激活诱导性细胞死亡（ activation-induced cell death ）。在体内， N UDT21 缺失能够减轻 T 细胞过继转移诱导的结肠炎以及实验性自身免疫性脑脊髓炎 ( experimental autoimmune encephalomyelitis, E AE ) 的炎症反应，但同时损伤 T 细胞介导的抗肿瘤免疫功能。机制研究进一步揭示， M ETTL3 能够将 N UDT21 招募至 R r agd mRNA 的近端 poly(A) 位点附近，从而促进生成携带 m 6 A 修饰的长 3’UTR 转录本，并增强 m 6 A 介导的 m RNA 降解。 N UDT21 缺失引起 Rr agd mRNA 3’UTR 缩短，导致 R r agd 表达升高，最终引起 mTORC1 信号通路过度活化。在 NUDT21 缺失 T 细胞中敲低 R ragd 表达，或者使用 m TORC 1 抑制剂 Ra pamycin 处理，均可部分恢复 T 细胞存活与稳态。

综上所述，该研究揭示了NUDT21介导的APA在T细胞相关病理生理过程中的重要作用，阐明了m6A甲基转移酶METTL3调控poly(A)位点选择的新机制。这些发现不仅加深了对T细胞稳态调控机制的理解，也为自身免疫性疾病治疗及CAR-T细胞治疗优化提供了潜在的新靶点。