造血干细胞 （ HSC ） 通过 自我更新和多系分化维持机体终生造血。造血干细胞移植已 广泛应 用于多种血液疾病治疗 中。 然而，临床上高质量 HSC 来源有限，体外扩增过程中常伴随干性丢失、 谱系 分化偏 向 和长期重建能力下降 。 如何维持或增强体外 培养、扩增的 人 HSC 功能，是血液学 和 再生医学领域亟待解决的重要问题【1】。近年来研究表明， HSC 功能与其代谢水平息息相关【2】。不同发育阶段 HSC 由于 微环境 不同 ，其能量需求、氧化还原状态和生物 分解 / 合成能力也随之发生变化【3】。尽 管 近年来多组学技术已极大 推动了 HSC 的 研究，但对于人 不同发育阶段 造血干祖细胞 （ HSPC ）的代谢物变化规律，关键代谢物 及通路 如何调控 HSPC 功能，仍缺乏系统认识。
近日， 解放军总医院第五医学中心曾扬团队 与 军事医学研究院赵光宇 团队 合作 在 Blood Advances 发表研究论文 Metabolic profiling and perturbations of human CD34 + hematopoietic stem and progenitors to regulate HSPC function 。 该研究 解析了 人 HSPC 自 胚胎 期 至成体期 发育过程中的代谢动态变化，结合 多组学及 体 内 / 外功能实验， 着重阐明 了谷氨酰胺（ Gln ）和花生四烯酸（ AA ） 代谢调控 人 HSPC 功能。
研究人员首先 利用从人类 不同 发育阶段样本 中分选获得 的 HSPC ，通过 非靶向代谢组 学分析其代谢特征。 发现自 胎肝到 脐带血再到 成人骨髓， HSPC 的 多种 代谢物水平发生 显著 变化， 且 与脂质代谢、能量供应和氧化还原状态有关 ， 提示人 HSPC 在发育过程中伴随 着 代谢重塑 。进一步 发现谷氨酰胺和 花生四烯酸 在 不同发育 阶段呈现出丰度的动态变化 ，提示 两者 可能参与调控不同的 HSPC 功能状态。为 明 确候选代谢物 在人 HSPC 中 的功能， 团队结合前期 蛋白质组及 公开 转录组 / 脂质组数据，对谷氨酰胺和花生四烯酸相关脂质代谢进行分析 ，发现 谷氨酰胺代谢与氧化还原稳态、生物合成 等 相关，而花生四烯酸及其下游脂质介质则与细胞激活、血小板生成和巨核细胞分化等密切相关。 为了进一步 研究 谷氨酰胺 和花生四烯酸在 HSPC 中的功能 ，研究人员分别采用谷氨酰胺代谢抑制剂 DON 和外源 添加 花生四烯酸处理 HSPC 并且进行 转录组 学检测。与上述分析结果一致， 转录组 结果 显示抑制 谷氨酰胺 代谢后 上调 与造血调控和静息维持相关的信号；而花生四烯酸处理后，与细胞增殖、巨核细胞分化和血小板生成相关的程序更加活跃。
此外，研究人员发现通过 DON 抑制谷氨酰胺代谢 的体外培养中 ， HSPC 更倾向于保持较 静息 的状态，表现为 干祖细胞 比例增加、细胞周期减慢、分裂减少，同时细胞内能量和氧化水平下降 ； 移植 免疫缺陷 小鼠 后 ， DON 处理组呈现 更 高 的长期 多谱系 造血重建 水平 。与此不同， 在 补充 花生四烯酸 后 的 HSPC 体外培养中， 其 扩增能力增强，巨核细胞相关分化明显增加； 移植免疫缺陷小鼠后 ， 花生四烯酸 预处理也促进了人源巨核细胞重建。
综上， 该 研究 通过整合代谢组、蛋白质组、 转录组 及体内 / 外功能实验， 系统描绘了人 HSPC 自胚胎期至成体期 发育过程中的代谢动态图谱， 发现 谷氨酰胺和 花生四烯酸 两条 代谢调控轴在人 HSPC 中发挥不同 功能。 其中， 抑制谷氨酰胺代谢可促进 HSPC 维持静息态 ， 并增强 其 体内 长期多谱系 重建 能力 ；而补充 花生四烯酸 则促进 HSPC 增殖激活 、 巨核细胞分化 及重建（图 1 ） 。该研究加深了对人类造血发育 及功能中 代谢 调控 的认识，也为通过代谢干预调控 HSPC 功能提供了新的实验依据和潜在策略。
图 1. 多组学解析 谷氨酰胺和花生四烯酸调控人造血干细胞功能
袁凯、熊明芳和杨 容 为 该论文的 共同第一作者。 该 研究得到解放军总医院第五医学中心血液病医学部、妇 产 科及感染病医学部流式平台的帮助。 该 研究得到了解放军总医院第五医学中心刘兵研究员 和四川大学 / 重庆医科大学 附一院胡洪波 研究员 的大力支持。
原文链接：https://doi.org:10.1182/bloodadvances.2025018876
制版人：十一
参考文献
1 Copelan, E. A. Hematopoietic stem-cell transplantation.N Engl J Med354 , 1813-1826 (2006). https://doi.org:10.1056/NEJMra052638
2 Suda, T., Takubo, K. & Semenza, G. L. Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche.Cell Stem Cell9 , 298-310 (2011). https://doi.org:10.1016/j.stem.2011.09.010
3 Xiong, M. et al. Proteomics reveals dynamic metabolic changes in human hematopoietic stem progenitor cells from fetal to adulthood.Stem Cell Res Ther15 , 303 (2024). https://doi.org:10.1186/s13287-024-03930-x
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