平时我们记东西、学新知识时，大脑里负责记忆的神经连接会悄悄发生变化。有的人经历创伤后容易留下心理阴影，年纪大了又可能记性变差、患上痴呆，这些都和大脑突触功能异常脱不了关系。但目前我们还不清楚，不同的学习经历会怎样具体改变突触里的蛋白，又和情绪、记忆疾病有什么深层联系。
基于此，2026年5月15日，荷兰阿姆斯特丹自由大学Priyanka Rao-Ruiz研究团队在《Science Advances》杂志发表了“GRASPing experience-dependent protein expression signatures enriched for hippocampal engram cell synapses”，解析受学习经验调控、富集于海马记忆印迹细胞突触的蛋白表达特征。
本研究利用精准标记、细胞筛选和蛋白检测技术，分别在大鼠自由探索环境、形成恐惧记忆72小时后，分析海马CA1区记忆相关神经元突触的蛋白变化。和普通细胞对比后，筛选出影响突触结构、信号传递强弱的关键蛋白。恐惧记忆主要改变突触后蛋白，日常环境记忆主要改变突触前蛋白。这些差异蛋白多和认知功能、脑部疾病相关。简单来说，这项研究找到了不同记忆在突触层面的蛋白变化规律，为研究记忆如何形成提供了新方向和实验证据。
图一 恐惧记忆如何重塑大脑突触连接
作者用一种高精度突触标记技术，能精准标记海马CA3到CA1之间的突触连接。为了只标记参与记忆的CA1神经元，我们把突触标记病毒和可识别活化神经元的靶向病毒结合，靠药物控制，只在被激活的记忆相关细胞里表达标记蛋白。
实验给小鼠分别设置对照和恐惧记忆学习组，先注射多种靶向病毒，造模后用药激活标记。验证发现：这些病毒和标记操作不会影响小鼠学习记忆，恐惧学习后的小鼠依然会出现典型的恐惧僵直反应。
荧光结果显示：红色标记主要在 CA1 记忆神经元细胞膜，黄色标记只出现在接收 CA3 信号的突触部位，不会乱标记其他区域，避免了标记出错。对比两组小鼠发现，恐惧学习后，更多记忆相关神经元会在回忆时再次被激活，且这些神经元上的突触结构更密集、体积更大。
这说明这套标记方法可以精准追踪CA3‑CA1之间的记忆相关突触，而且恐惧记忆形成 72 小时后，记忆细胞的突触连接会明显增强。
图二 免疫标记流式细胞术验证蛋白富集程度
为了验证之前质谱检测的结果，研究用免疫标记流式细胞术，对比了恐惧记忆组和普通环境探索组小鼠的样本，检测不同标记样本中选定蛋白的含量差异。
研究选了6种候选蛋白验证，其中4种蛋白只在一种刺激下含量升高（有刺激特异性），2种在两种刺激下含量都升高。流式检测结果和质谱结果基本一致：阳性标记的突触样本中，目标蛋白的荧光信号都比阴性对照强。
具体来说，突触后蛋白只在恐惧学习后变多，突触前蛋白只在普通环境探索后变多，还有2种蛋白两种情况下都变多。只有1种蛋白的验证结果和质谱不一致：质谱显示它只在环境探索组变多，实际两种情况都明显变多。
总体来看，不同外界刺激下，两种记忆相关突触的蛋白表达，既有各自的特异性，也有共同的规律。
图三 学习重塑记忆突触的蛋白密码
简单来说：
两种学习方式都会改变接收信号的记忆细胞突触，让突触结构变大；恐惧学习还会强化神经信号传递。
研究找到的这些变化蛋白，大多不是已知的传统突触调控蛋白，只有少量重合；不同学习场景会让一类同源异型蛋白表达不同，精准调控突触活动。
这些蛋白和阿尔茨海默病的异常蛋白有重合但变化相反，和痴呆、创伤后应激障碍等认知精神问题相关，更偏向罕见认知遗传病，而非阿尔茨海默病常见致病位点。
总结就是：学习会改变记忆突触的结构和连接，还会形成一套特有的蛋白模式，这类蛋白既受外界学习影响，也和多种认知、精神疾病有关。
总结
本研究揭示了学习经验可塑造海马记忆印迹细胞突触特有的蛋白表达特征，发现大量非传统突触调控新分子，明确同源异型蛋白对不同学习模式下突触活动的精准调控作用；同时建立了这类突触差异蛋白与认知障碍、精神疾病及罕见认知遗传病的关联，为痴呆、创伤后应激障碍等疾病提供了新的研究靶点与理论依据。
文章来源：
10.1126/sciadv.adv3557
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