MED | 叶定伟/朱耀团队：优化前列腺癌三联治疗策略，降低重度粒缺发生率|三联|全国肿瘤|前列腺癌|发生率|叶定伟|治疗|骨髓

转移性去势敏感性前列腺癌（ mHSPC ）是前列腺癌的晚期阶段，以雄激素剥夺治疗（ ADT ）联合多西他赛化疗及新型内分泌治疗为核心的三联疗法，近年来已成为国内外指南推荐的一线标准治疗方案之一，可显著延长患者总生存期。然而多西他赛化疗伴随显著毒副作用，其中骨髓抑制引发的≥ 3 级中性粒细胞减少（重度粒缺）是最常见、临床危害最大的不良反应，在大型临床试验中发生率高达 34%-60% 。目前临床主要依赖粒细胞集落刺激因子（ G-CSF ）进行预防，但该药物成本高昂且存在自身不良反应，难以实现常规普及，因此探索更便捷、安全、经济的重度粒缺防控策略已成为临床亟待解决的关键问题。

近日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟 / 朱耀团队联合四川省肿瘤医院吴毅团队、宁波大学附属第一医院马琪团队，在 Med 杂志上发表了题为Impact of lead-in ADT on grade ≥3 neutropenia in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with triplet therapy的研究论文。该研究发现在mHSPC患者多西他赛化疗启动前率先进行诱导（Lead-in）ADT治疗，能够显著降低第一周期化疗期间3级及以上中性粒细胞减少症的发生率，且不影响三联疗法的生存获益，为优化 mHSPC 治疗安全性提供了高级别循证医学证据。

本研究共纳入 1049 例接受三联治疗的 mHSPC 患者，其中包括 847 例来自全球多中心 Ⅲ 期 ARASENS 试验的患者及 202 例来自国内 4 家医学中心的真实世界患者。研究团队将患者分为诱导 ADT 组（多西他赛开始前已启动 ADT ）和无诱导 ADT 组（ ADT 与多西他赛同时启动），采用逆概率加权法（ IPTW ）平衡两组基线特征，系统评估了诱导 ADT 对不同化疗周期重度中性粒细胞减少发生率的影响。

研究结果显示，在 ARASENS 试验队列中，诱导 ADT 组第一周期 ≥3 级中性粒细胞减少发生率显著低于无诱导 ADT 组（ 11.36% vs 17.17% ， p=0.0328 ），调整后风险降低 50% （ OR=0.50 ， 95% CI 0.26-0.95 ）；在真实世界队列中，这一获益更为显著，诱导 ADT 组第一周期重度粒缺发生率仅为 11.03% ，而无诱导 ADT 组高达 37.88% （ p<0.0001 ），调整后风险降低 81% （ OR=0.19 ， 95% CI 0.09-0.42 ）。值得注意的是，两组在第二至第六化疗周期的重度粒缺发生率无显著差异，且总生存期无统计学差异，证实诱导 ADT 在降低早期毒性的同时，并未削弱三联疗法的抗肿瘤疗效。

进一步机制分析表明， ADT 诱导的去势状态可上调肝脏有机阴离子转运体 OAT2 的表达，使多西他赛的全身清除率提高一倍，从而降低药物暴露量和骨髓毒性。而无诱导 ADT 组患者在第一化疗周期时睾酮尚未降至去势水平，多西他赛清除较慢，导致重度毒性风险显著升高。基于研究结果，团队提出了风险适应性临床决策框架：对于低危患者可直接启动三联治疗，而对于高龄、体弱或合并基础疾病的高危患者，推荐提前 3-4 周诱导性使用 ADT 与达罗他胺双联治疗，待睾酮降至去势水平后再开始多西他赛化疗。