找到能精准识别癌细胞表面特征分子的药物，是癌症靶向治疗的长期目标。许多潜在药物在体外效果不错，一进入人体就失去方向，或误伤正常组织。膜蛋白是理想的靶点，但传统筛选方法往往破坏其天然结构，难以在活细胞状态下发现真正可用的配体。适配体——一种人工合成的短链DNA或RNA——有望解决这一难题，但如何快速确认适配体结合的膜蛋白，并阐明其作用机制，仍是限制临床转化的瓶颈。
近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了湖南大学王洪辉、黄晋、郭秋平教授团队完成的一项研究，论文题目为《Identifying a cancer therapeutic target: Cell-SELEX identifies a membrane protein for aptamer-mediated growth suppression》。该团队借助细胞SELEX技术，从乳腺癌细胞中筛选出一条高亲和力DNA适配体，命名为CW06。他们还自主开发了一种叫做Apt-MGPH的靶标鉴定新方法，精准找到了CW06结合的膜蛋白——SLC25A24，并揭示了一条此前未知的抗癌路径：CW06没有抑制靶蛋白，反而诱使其过量表达，扰乱癌细胞的代谢，最终将细胞推入衰老状态。
研究团队以活的乳腺癌MCF-7细胞为筛选对象，经过十轮反复富集，得到了适配体CW06。它在试管中与癌细胞的结合非常紧密，解离常数只有3.8纳摩尔。注射到荷瘤小鼠体内后，CW06能够迅速聚集到肿瘤部位，而心脏、肺等健康器官几乎看不到信号，说明它具有出色的靶向能力。为了搞清楚CW06究竟抱住了癌细胞表面的哪个蛋白，团队开发了Apt-MGPH技术。他们先在细胞表面的糖蛋白上挂上化学标签，再通过点击化学反应连接DNA探针；当适配体与靶蛋白结合时，邻近的探针会互相配对，从而把整个复合物高效“钓”出来。经过质谱鉴定和一系列验证（包括让细胞过量表达或沉默候选基因），SLC25A24被确认为唯一靶点。有意思的是，这个蛋白通常住在线粒体的内膜上，负责运输小分子代谢物，但在乳腺癌细胞表面竟然也出现了——这暗示它可能承担了意想不到的角色。
接下来的实验更让人意外。CW06与SLC25A24结合后，并没有阻断其功能，反而刺激细胞生产更多的SLC25A24蛋白。这种过量表达打乱了癌细胞内的甲硫氨酸代谢，导致一种关键代谢物——S-腺苷甲硫氨酸（SAM）——的浓度显著下降。SAM一减少，两个衰老相关蛋白p21和HMGA1就被激活，同时细胞周期通路CDK6/cyclin D1受到抑制。结果就是癌细胞被卡在G1期，既不能分裂，也失去了迁移和侵袭的能力。体外实验中，CW06处理使乳腺癌细胞的克隆形成数量减少了34.3%，迁移能力下降24%，侵袭能力下降55%。在携带乳腺癌的小鼠模型里，每隔一天尾静脉注射一次CW06，肿瘤体积明显缩小；而小鼠的体重、血糖、肝功能以及血脂指标均未见异常，肝脏和肾脏也没有出现明显的损伤。反过来，如果用小分子技术把SLC25A24降解掉，CW06的抗癌效果就消失了——这反过来证实了SLC25A24确实是起效的关键靶点。这项研究不仅提供了一套通用的膜蛋白靶标鉴定工具，更展示了一种“诱导靶点过表达”的全新抗癌思路，为肿瘤代谢与衰老调控打开了一扇新的大门。
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