组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDI）是临床常用抗癌药物。关于其作用机理，目前普遍认为，HDI通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性来发挥作用。然而，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的一项最新研究挑战了这一传统观点。该文由美国贝勒医学院孙正教授，山东大学侯旭奔教授和美国印第安纳大学韩冷教授团队发表，题为Histone deacetylase enzyme activity is not the universal anticancer target of HDAC inhibitors。研究团队通过系统性、多层次的实验发现，HDAC酶活性并非HDI抗癌作用的主要靶点。
研究团队提供了五条关键证据：
1. 大数据分析：HDACs与癌症并无稳定关联
通过对TCGA数据库的大规模分析，研究者发现，大多数癌症类型中，HDACs的表达水平或基因变异与肿瘤发生、患者生存并无一致相关性。相比之下，经典致癌基因或抑癌基因的表达与预后的关系则非常明确。
2. CRISPR全基因组筛选：HDACs不在嫌疑名单之列
研究团队利用全基因组CRISPR激活文库进行筛选，寻找能影响细胞对HDI反应的基因。结果发现，富集的基因主要涉及凋亡和增殖通路（如BCL2家族、EGFR），而HDAC家族成员并未出现。
3. 显性负突变实验：抑制HDAC活性≠细胞死亡
研究者构建了无催化活性的HDAC显性负突变体（YF突变体），使其过表达可导致与HDI相似的组蛋白高乙酰化。然而，这些突变体并未引起细胞毒性或明显的转录组变化，而HDI（FK228或MS275）却能有效杀伤细胞。
4. 小鼠肝癌模型：HDI抗癌效果不依赖HDAC活性
在肝癌小鼠模型中，抑制剂FK228能显著抑制肿瘤生长，而过表达HDAC突变体既不抑制肿瘤，也不影响FK228的抗癌效果。两者虽均引起组蛋白高乙酰化，但只有FK228发挥了治疗作用。
5. 化学修饰抑制剂SAHA：去掉HDAC抑制活性，抗癌效果仍在
研究者对泛HDI药物SAHA进行结构改造，得到衍生物SAA。SAA完全丧失了抑制HDAC的能力，但在结肠癌小鼠模型中，抑制肿瘤生长的效果与SAHA相当。转录组分析也显示，两者对肿瘤基因表达的影响高度重叠。
这项研究强调：HDAC酶活性并非HDI抗癌作用的通用机制。这一发现解释了长期以来困扰领域的问题：为什么HDAC在不同肿瘤中既可作为抑癌基因也可作为致癌基因，而HDI却普遍有效抑制肿瘤？这项研究不仅为理解HDI的作用机制提供了全新视角，也为肿瘤治疗药物的开发打开了新的可能性。如果抗癌作用不依赖HDAC抑制，那么以提高HDAC抑制活性为目标的传统优化策略需重新审视。未来的研究方向应从如何更强地抑制HDAC转向如何找到HDI的真正作用靶点。
Chaitra Rai博士, 阮航博士, 李雪博士和李文博博士为共同一作。阮航博士现于苏州大学任教。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02698-1
美国贝勒医学院欢迎访问学者学生交流合作，有意者请联系zhengsun.bcm@gmail.com。
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