都说年纪越大，记性越差。但你发现没，就是有那么个别老年人，虽年事已高，脑子却依然好使
比如下面这位身材娇小，笑声洪亮的玛丽修女。84岁退休后，玛丽没有选择躺平，而是继续跑去搞起了教育。平时她还喜欢读新闻，帮贫困的人祈祷，一直活到了101岁。
图注：玛丽修女本人
让人惊讶的是，玛丽去世后的大脑检查显示，她其实已经阿尔茨海默病晚期了。但直到生命的最后一刻，她的认知测试分数依旧比那些小她30岁的人高，和她自己年轻时比起来，也没怎么下降[1]。
研究者认为，这很可能是因为玛丽拥有强大的「认知储备」——良好的教育背景，持续的学习和脑力活动，加上积极乐观的性格，让玛丽的大脑更有韧性。
不过最近，一项国外研究可能部分解释这群「大脑明明有病理，记性却依旧在线」的老年人的秘密。来看点“长脑子”的新知识[2]！
长期以来，阿尔茨海默病领域一直遵循着线性的「A-T-N」分期模型，得老年痴呆的人，他们的大脑变化轨迹大概是这样的：先出现Aβ斑块、然后发生tau蛋白缠结、最后出现神经退行性变和认知能力下降
图注：阿尔茨海默病中的A-T-N分期模型
但像玛丽这样的老年人则提示了一个悖论的存在：有老年痴呆病理，却不一定会走向老年痴呆。这又是为什么？
为了解开这个谜题，研究人员精心设计了两组老年人队列进行了观察：
一组是八十岁的老年人，其中特别纳入了那些「大脑已出现Aβ病理，但认知完全正常」的老年人；
另一组是百岁老人，他们大脑内的Aβ病理也很高，甚至还有其他病变，但认知功能也是好的。
来猜猜？在得老年痴呆的路上，到底谁才是那个关键推手？是最早出现的Aβ斑块、还是扭成一团乱麻的tau蛋白缠结？
答案是tau蛋白缠结。研究发现，八十岁脑子依旧好使的老年人，大脑里的Aβ斑块水平和得了老年痴呆的同龄人其实差不多，但他们的tau蛋白缠结水平显然要低得多，百岁老人也是这样。
图注：仅Aβ斑块不足以导致痴呆，tau病理是关键
因此，长寿不糊涂的老年人，很大可能是成功“按住”了Aβ斑块之后的事件——即tau蛋白缠结的蔓延
随后的研究揭示了这一现象背后的细节。
研究人员通过对两类八旬老人的大脑进行空间转录组分析发现，他们大脑皮层的第3-5层一共存在6种微环境（TD0-TD5），贯穿了从健康的稳态区，到Aβ斑块出现后大脑努力自救的修复区，再到tau病理主导的退行性破坏区。
其中，从TD3区到TD4区，大脑的微环境发生了质变：前一秒，大脑还在努力修补Aβ斑块带来的损伤。一跨入TD4区，就一下子切换成了一种以tau蛋白引发的炎症为主的破坏模式，大量神经元开始sw。很明显，这背后肯定有一个“开关”，在决定疾病的走向。
图注：同一脑组织内并存从正常到重度病理的六种微环境，TD3→TD4存在"拐点"
紧接着，这个“开关”被证实是由172个基因组成的一套基因程序在驱动，而主要执行者，是大脑的免疫细胞——小胶质细胞。
图注：Aβ斑块滑入tau病理有一套基因程序在运作，由小胶质细胞主要执行
启动温和清理模式
当大脑里只出现Aβ斑块时，小胶质细胞会进入一种叫Mic_5的工作状态。此时它会拼命制造蛋白质、上调TREM2（髓系细胞触发受体2，小胶质细胞表面的“天线”）通路基因、生产补体等清理工具，试图利用先天免疫通路来打包处理异常的Aβ斑块。
这一阶段，它们主要驻扎在病变相对“温和”的前线——也就是只有Aβ斑块、还没有tau病理的微环境中。
切换高调警报模式
当tau蛋白缠结也来了之后，小胶质细胞则会突然切换至Mic_2状态。此时的它们开始启动抗原呈递功能，高调地向免疫系统展示敌情，从而过度激活了炎症反应，进一步促进了tau蛋白的聚集，杀死了神经元，促成了老年痴呆。
图注：小胶质细胞的两面性
而那些有Aβ斑块病理、却不痴呆的八旬老人，正是因为他们大脑内小胶质细胞的行动，更多停在了温和的清理阶段，很少跨过TD3到TD4的拐点，也就很少进入tau病理驱动的“高调警报模式”，从而降低了老年痴呆的风险。
特别是百岁老人，明明大脑里的Aβ斑块比八十岁的老年人还要严重，小胶质细胞甚至已经进入了“警报模式”（甚至不需要等tau病理出现），但他们的tau病理水平却出奇地低，还能保持不糊涂，韧性那叫一个相当好。
如此来看，这些老年人并不是简单地因为没有病理而能长寿不糊涂，而是他们的免疫系统找到了不同的“灭火”方式：
拥有韧性大脑的八旬老人——干脆没让炎症的火着起来，小胶质细胞活动主要停在早期的修复模式。
百岁老人——火情是来了，但火最终嫩是没烧起来，这可能是因为存在某种下游的未知机制成功实现了拦截。
虽然这项研究没有说明其中的潜在保护机制到底是什么，但读到这里，发挥一定的主观能动性还是可以的。
拆开信息来看，Aβ斑块本身并不一定致命，但如果堆积速率远超过清除速率，可能就会逼迫小胶质细胞过载，分分钟变身促炎大反派。
那就先瞄准Aβ斑块好啦！
目前，抗淀粉样蛋白免疫疗法中已涌现出不少针对Aβ斑的新药，比如Lecanemab（商品名Leqembi，可将相关的认知衰退速度减缓27%[3]）、Kisunla（治疗18个月，将患者大脑中的Aβ斑块水平平均降低了84%[4]），均已获得了FDA批准，用于治疗早期阿尔茨海默病。
也有研究显示，只有在非快速眼动睡眠（深睡眠）阶段，大脑的脑脊液才会一波一波地大范围流动，来洗刷大脑组织间隙，清除Aβ和Tau蛋白。特别是侧卧位，清除效率最高[5,6]。所以，保持睡眠，特别是深睡眠可能有助于大脑的夜间清理
图注：大致参考一下各年龄段所需的睡眠时间
其次，想办法让小胶质细胞尽量“别叛变”。
科学家正在研究两类药物来实现这个目标，分别瞄准的是小胶质细胞身上的两个“开关”：
TREM2：主要表达在小胶质细胞表面，能识别Aβ等危险信号，并激活小胶质细胞更积极地去清理垃圾、保护大脑；
CSF1R：集落刺激因子1受体，是小胶质细胞生存、增殖、分化的关键信号。
不过，这类药物的研发比直接清除Aβ的抗体药物要难得多。最棘手的问题还是“度”很难把握。比如抑制CSF1R太狠，小胶质细胞会死掉，抑制CSF1R不够，又没啥效果。再加上药物要进入大脑也不容易，目前这类药物大多还处在早期临床试验阶段。
但没关系！这方面还可以“曲线救国”，靠运动！
研究发现，运动能直接刺激大脑中的TREM2通路，促使小胶质细胞向良性表型转变，让它们更积极地去清理Aβ。同时，运动还能强烈抑制那种会引发突触丢失的神经炎症[7]。所以，运动也是一种值得尝试的选择哦！
图注：跑步机锻炼，相关研究提到的运动方式之一
总之，随着研究的继续深入，实现高龄记忆力不掉线的路径，有望变得越来越清晰……
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