钻石突变的全景图：ALK阳性肺癌的围手术期策略与慢病化管理|全国肿瘤|手术|放疗|治疗|淋巴结|肺癌

整理者：Tony

审核人：张治教授、鹰版

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·针对早/中期肺癌，ALK阳性的临床价值如何？

·对比其他患者，ALK阳性手术和术后风险管理有何不同？

·ALK阳性术后辅助治疗方案如何选择？

·新辅助治疗达到什么样的效果，才是手术的最佳时机？

·晚期ALK阳性患者是否值得手术？

·患者如何识别术后复发的早期信号？

ALK融合突变常被称为“钻石突变”，是因为它虽然发生率低，但只要查出来，靶向治疗的效果往往很好，晚期患者也能获得很长的生存期。而现在，ALK靶向药还进一步前移到了围手术期，帮助患者远离术后复发风险。从晚期到早期，治疗手段的不断拓展和生存期的持续延长，都在让ALK阳性肺癌一步步走向“慢病化管理”。

6月8日，江苏省肿瘤医院张治教授在直播中，就围绕全病程管理的角度，解答了患者在治疗中那些纠结的问题——钻石突变给了我们好运气，但好运气还需要好决策来守护！

常见问题答疑

问：对于早期、中期可手术的肺癌患者而言，ALK这个“钻石突变”的临床价值还这么重要吗？和没有突变的患者比，ALK 阳性患者在手术、术后复发、长期生存方面，到底有什么不一样的地方？

张治教授：ALK融合突变被称为“钻石突变”，因为它既罕见（发生率约5%左右），又非常珍贵。虽然它恶性程度高、进展快，很多患者确诊时已有纵隔或脑转移，但幸运的是，ALK靶向药能有效控制肿瘤，让患者获得长期生存。目前在所有靶点中，ALK阳性患者最有机会活过5年甚至10年，相当一部分晚期患者经过正规治疗都能做到，这在化疗时代是不可想象的。而且靶向药副作用小，患者可以像正常人一样生活，不必在医院和家之间来回折腾。所以ALK融合突变真的是钻石一样珍贵的礼物。

但ALK也有它的特点：容易转移。所以大多数患者一确诊就是局部晚期或晚期，能手术的很少。不过现在体检普及，越来越多早期患者被及时发现，手术后发现是ALK突变，这是幸运的。因为ALK进展快，半年就可能失去手术机会，所以早发现、早手术根治非常重要。

对于部分晚期患者，通过口服靶向药新辅助治疗成功降期后，也可以争取手术机会，临床中已经看到很多这样获益的例子。术后辅助治疗方面，从ⅠB期开始，术后吃两年靶向药效果明显优于化疗，能有效降低复发风险。

所以，无论是早期还是晚期，发现ALK突变都是好事。晚期患者不必悲观，靶向药疗效好、副作用小、选择多，完全有可能长期存活，甚至比过去的早期患者活得更好。已经能将肺癌变成了像高血压、糖尿病一样的慢性病，更需要我们去注重副作用管理和生活质量的提升。

问：对于没有明确淋巴结转移、肿瘤大小也不大的早期患者，还有必要做ALK基因检测吗？假如要做的话，应该选择什么检测方式，包括检测时机这些细节都需要注意什么？

张治教授：关于基因检测，可以从几个方面说清楚：

首先，小细胞肺癌不需要做，因为基本没有靶点。非小细胞肺癌建议做，其中肺腺癌突变率超过50%，包括ALK、EGFR等，都有对应靶向药，所以腺癌患者要积极检测；鳞癌突变率只有5%左右，大概率测不出来，而且检测自费、价格不低，一般不太推荐，除非患者有意愿。

其次，看分期。分期越晚，越推荐做，因为能找到基因突变就基本有靶向治疗机会。早期比如IA期没有高危因素，5年生存率95%以上，可以暂时不做；微浸润或原位癌基本不复发，也不推荐做。但要注意，手术标本放两三年后检测效率会下降，所以如果估计复发风险不低，还是尽早做更好。有商业保险能报销的，可以积极一些。

最后，主要的检测方法有两种：PCR相对便宜，能查肺癌常见的12个基因，临床够用；NGS相对较贵，能查几百上千个基因，灵敏度更高，还能做MRD（微小残留病灶）检测。不过目前通过MRD判断复发风险、指导后续治疗的价值还在验证中，尚未写入指南，需结合专家意见综合判断。总而言之，早期患者用PCR的就行，晚期或局部晚期患者需要精准找靶点，推荐用NGS，对治疗指导意义更大。

问：针对ALK阳性肺癌，手术难度、术中风险和非ALK阳性肺癌有明显差异吗？临床一般会特别关注哪些细节，以降低后续复发的风险？

张治教授：ALK阳性患者恶性程度高，肿瘤长得快，发现时往往已经比较大了，还常伴有肺门或纵隔淋巴结转移，淋巴结容易融合成团，CT上一眼就能看出来。这类患者我们反而希望是ALK阳性，因为虽然有挑战，但后续治疗效果更好，有机会长期生存。

手术前，有些患者会先做穿刺、新辅助治疗；也有的直接开刀；还有穿刺穿不到的，只能手术取病理。ALK阳性患者手术难度比一般肺癌大得多，淋巴结常长在大血管上，所以清扫必须彻底，要把淋巴结区域“挖空”，这样才能准确判断分期，避免漏掉深处转移的淋巴结。

术后如果病理确认是ALK阳性且有淋巴结转移，一定要按临床研究结果加上术后辅助靶向治疗（阿来替尼或恩沙替尼），手术清干净加上术后用药，双保险，才有机会长期存活。否则很快会复发、进展到晚期。

总而言之，对于怀疑ALK阳性的患者，术前要积极做基因检测，术中要彻底清扫淋巴结，术后要规范做辅助治疗。这几点做到位，患者就有机会活过5年、10年，甚至根治。

问：刚才提到恩沙替尼和阿来替尼均为ALK阳性术后辅助的方案。如ALINA研究是直接用阿来替尼进行辅助治疗；而ELEVATE研究允许患者在辅助化疗后入组，部分患者采用了“化疗后序贯恩沙替尼”的模式。临床中一般会如何为患者介绍这两个辅助治疗方案？

张治教授：一般情况下，很多患者对化疗有恐惧，不太愿意接受。一般会先跟患者沟通，了解接受程度。对于有淋巴结转移的患者，化疗加靶向的效果肯定优于单用靶向，EGFR突变的数据也证实了这一点。但前提是患者能耐受化疗毒性。如果能接受，加化疗效果更好；如果不能接受，或者体质差、年龄大，术后单用靶向药也很安全。

到底要不要加化疗，主要看患者的身体条件、对化疗的接受程度以及病情轻重。有淋巴结转移的患者，我更倾向加化疗；没有淋巴结转移、患者又不太愿意的，直接单用靶向就行。有淋巴结转移的，会尽量劝他做化疗，因为化疗还能再提升5%左右的生存率。但如果身体实在吃不消，直接靶向也是合理的选择。总之，通过沟通做到个体化治疗，根据每个病人不同来制定方案，这是临床上的重要考量。

问：术后辅助治疗需要吃多久的靶向药？有些患者因为各种原因，坚持不到临床试验那样的两年，可能会提前停药，对术后复发风险有明显影响吗？

张治教授：关于术后辅助靶向治疗的时长，临床试验设计是两年。从以往EGFR突变的经验来看，用药时间越长效果越好，两年肯定不如三年。但ALINA研究之所以定两年，是因为结果出得快，如果做三年或五年，药企等不了那么久。从临床治疗的角度，我个人认为两年远远不够，尤其是ALK阳性患者恶性程度高，停药后部分患者仍可能在高危期复发。

所以在实际沟通中，会根据患者情况个体化决定。比如已经有淋巴结转移、接近Ⅳ期的患者，按晚期治疗长期服药对生存期延长肯定有好处。当然，也要考虑副作用、经济承受能力等因素。有的患者副作用重，吃到一年左右停药，后来也维持得很好。每个患者诉求不同，医生会和患者充分沟通，在大雾中一起找一条路。

总的原则是：越长越安全。如果不考虑经济副作用，尽量长期吃。但如果副作用确实严重，比如血脂、肝功能异常，或者神经症状明显，提前停药也是可以接受的。病期偏晚的患者停药要慎重，停药前最好做全身检查，停药后建议每三个月复查一次，缩短随访间隔，因为停药没有药物保护容易复发，越早发现、越早把药用回来，效果越好。这是我个人的临床建议，虽然指南还没有明确，但我认为这样对患者更有利、更安全。

问：有一些暂时不能手术、需先做新辅助治疗的局部晚期患者，一般在什么条件下可以获得手术机会？术前治疗达到什么样的效果，才是手术的最佳时机？您一般依据哪些指标来判断这样的患者可以做手术了？

张治教授：怎么判断新辅助治疗后的手术时机，不同医生可能有不同看法。就我而言，首先肿瘤要降期、要缩小，然后对比治疗前后的片子，看变化有多大。这里分两种情况：

第一种，患者本来就能开刀。只是希望通过新辅助治疗让肿瘤再缩小一点，手术更容易做，同时可能带来更长期的生存。对于这类患者，一般让肿瘤稍有缩小就尽早手术，大概两到三个月就够了。

第二种，患者本来开不了刀，属于不可切或非常勉强才能切的情况。那就必须等到治疗有效、肿瘤缩小到认为可以手术了才去做。靶向治疗的优点是副作用低，吃三个月到半年，患者体质会越来越好。建议在肿瘤缩小的过程中、到不再缩小时尽早开刀，不要等它长大。因为一旦长大，肿瘤活性更强，甚至可能转移出去，手术效果会大打折扣。开完刀后，患者还要继续口服靶向药维持治疗，这样才能达到最好的效果——手术把看得见的肿瘤清除，药物把看不见的微小残留病灶控制住。

过去，不可切的患者通过化疗退缩的几率只有5%左右，而通过靶向治疗，50%甚至80%的患者都有机会手术。一旦有了手术机会，就有机会根治、有机会长期生存。

至于新辅助治疗要多久，现在尚无定论。原则是：退缩到认为能开的点就可以开了。如果患者缩到肿瘤完全看不见、自己也不想开刀，那么也会尊重他的意愿。但作为医生，我认为看不见不代表没有，肿瘤可能藏在深处。我们见过停药后又长回来的例子。外科物理性清除加上药物维持，是目前最好的方法，能把肿瘤压制到最低水平。

问：晚期ALK阳性患者是否值得手术？如果可以手术的话，什么样的患者可以考虑做？

张治教授：过去认为晚期患者有转移就没了手术机会，但现在药物效果非常好，很多晚期患者活过了五年、十年，光靠吃药就能控制得很好。所以我们的观念也要跟着变，当然指南更新需要更多证据。

目前在临床上，如果晚期患者治疗效果很好、全身控制得很理想，还是可以考虑手术的。主要分三种情况：一是寡残留，就是其他地方转移灶都消失了，只剩下主病灶缩到一定程度不再缩小，可以切掉。二是寡转移，比如只有一个转移灶（肺、骨、肾上腺、脑等），控制好后也可以手术。三是寡进展，全身控制稳定但某个病灶突然长大，积极切除可能获益。

这三种情况的前提是“寡”——就是少，不是广泛转移。只要局部病灶少，外科就有机会。放疗、消融也可以，这类局部治疗已经被证实能带来获益。

至于选手术还是放疗，主要看位置。靠边的病灶好切、对病人损失不大，手术或放疗效果都很好，但会更倾向于用手术去解决；靠中间的病灶手术不方便做，放疗虽然也会担心范围过广造成放射性肺炎，但通常更倾向选择放疗。转移越多，手术机会越小；转移越少、控制得越好，越值得外科干预。

问：临床上通常如何指导患者识别术后复发的早期信号？出现哪些症状需要高度警惕、及时做进一步检查？复查时是做普通 CT 还是增强 CT？有必要做 PET-CT 和头颅 MRI 吗？

张治教授：ALK阳性患者容易发生脑转移和纵隔淋巴结转移，所以复查时一般推荐做增强CT加上脑部磁共振。普通肺癌患者做平扫CT就行，每年一次增强CT也够了，但ALK患者需要更频繁一些。如果出现头痛，更要早点做磁共振排除脑转移。

另外，ALK患者恶性程度高，肿瘤标志物升高的可能性也比较大，所以肿瘤标志物检查很重要；但是对于普通肺癌患者，一般不推荐进行肿瘤标志物排查。

ALK患者随访要密一点，每三个月查一次有必要。

至于PET-CT，它对于确认转移灶有一定作用，但不适合作为常规术后复查，副作用大且价格贵。只有在发现结节后不能明确是不是转移、或者已知转移但不知道其他地方有没有时，再考虑加做PET-CT，关键时刻做一次是有帮助的。

个性化问题答疑

问：患者ALK融合突变，2022年8月查出Ⅳa期，主病灶大小1.45×1.1cm，淋巴结及胸膜转移，少量胸腔积液，恩沙替尼治疗一个月后胸腔积液消失，原发灶缩小，服用恩沙替尼三年没耐药，2025年11月做PET-CT检查，只有原发灶有摄取，大小0.8×0.5cm，其它转移病灶都没有代谢，2026年3月主病灶略增大。请问这种情况是否应该手术？手术是只切除主病灶，还是主病灶连同淋巴结清扫手术？

张治教授：这位病人就是我刚才讲到的寡进展。其实2025年处于寡残留状态，那时候病灶还有摄取，就可以考虑手术。当时远处转移控制得很好，如果切掉效果可能更理想。现在虽然到了寡进展，但其他部位仍然控制良好，应该尽快做微创手术切除。

切除时，建议把常规淋巴结引流区域、包括原来肿大的地方一并清扫，不留遗憾。PET-CT阴性不代表真阴性，最终要以手术切下来的结果为准。清扫淋巴结虽然会增加手术时间和风险，但对患者损伤并不大。切肺叶的损伤更大，那是必须付出的代价；淋巴结清扫的损伤相对可接受。对这位病人来说，清扫淋巴结利大于弊，既然做就做干净，对未来控制复发更有好处。肉眼看不见的地方也可能藏着癌细胞，万一将来耐药又从那里冒出来，那就悔之晚矣了。

问：患者40岁，2023年3月查出肺腺癌Ⅳ期，ALK融合突变。2023年4月开始吃阿来替尼，症状逐渐减轻，4个月后CT显示其他转移灶消失，只剩左肺上叶1×2cm一块，截止最近一次2026年1月份检查，一直是左肺这一块无变化。想请教：1.这个情况符合手术条件吗？2.若手术，是属于姑息性还是根治性？会获益吗？3.是否考虑用消融术代替开胸术？4. 若阿来替尼耐药，下一步的治疗方案？

张治教授：这位病人跟刚才那位很像，现在属于寡残留，全身远处控制得不错。从外科角度，还是建议积极手术。

至于选手术、放疗还是消融，主要看肿瘤位置和代价。靠边的直接切掉，比放疗、消融更简单，也避免了放射性肺炎和敏感性问题；靠中间的切肺叶损失大，老年病人可以考虑放疗或消融。但考虑病人才40多岁，行肺叶切除也不太会影响生活质量。

所以尽早切干净对病人更有好处，尽量做根治术——肺叶切除加淋巴结清扫。能不能真根治因人而异，但尽全力切干净，再靠药物就有机会长期生存。

现在没有现成的数据，但道理上这样做有好处，我们经历过的病人效果也很好。很多病人不手术，光吃药，肿瘤慢慢又长大了，等大了再开刀效果就差多了，甚至出现远处转移失去手术机会。所以我认为，寡残留阶段肿瘤缩到不再缩时，积极手术治疗是有好处的。

问：患者Ⅱb期，ALK V3融合，术后4次化疗后，空窗21个月，期间癌胚抗原持续升高到150以上。近期CT平扫显示胸膜结节状改变，请问该怎么办？能手术或者放疗、消融吗？还是直接洛拉替尼？能再观察一段时间吗？

张治教授：这种情况很可惜。癌胚抗原升到150以上，已经是肿瘤复发的强烈信号，高度怀疑有转移了。结合胸膜出现结节，很可能是转移灶，这种情况不建议手术，也没有手术机会。

建议先做PET-CT全面检查一下，同时赶快吃上靶向药。对于ALK患者，化疗效果差，有靶向肯定首选靶向。患者术后空窗了这么久又复发，用二代还是三代需要权衡：如果复发已经属于Ⅳ期，直接吃三代（洛拉替尼）也可以，Ⅳ期可以报销；如果还按辅助治疗算，吃阿来替尼或恩沙替尼也可以。但只要能证实胸膜结节是转移灶，则建议直接吃三代药。

结束语

张治教授最后总结道，ALK融合突变真的是一个“钻石突变”，一旦发现，就要积极治疗、积极用药，不要因为担心副作用就去抗拒它。副作用是可控的，通过规范监测和管理，完全可以把它降到最低。对于晚期患者，尽量不要轻易停药，实在不耐受还可以换药，不要错过这么好的疗效。对于早期患者，积极争取手术机会，术后配合药物维持治疗，是有机会实现根治、获得长期生存的。只要我们医患共同努力，一定能让ALK阳性患者活得既长又好，高质量地走过每一天！