全球变暖正加剧海洋、湖泊及养殖水体的缺氧状况。与陆生动物相比，水生动物长期面临溶解氧含量低、氧扩散效率差以及病原微生物负荷高等多重生存压力。对于鱼类等水生脊椎动物而言，如何在低氧胁迫下维持代谢稳态，同时保证足够的抗感染免疫能力，是其适应水环境并抵御病原侵袭的关键科学问题。然而，低氧感知系统如何直接调控先天免疫反应，尤其是在硬骨鱼中的分子机制，此前仍不清楚。
近日，中山大学郭长军教授/何建国教授团队在PNAS发表题为A teleost-specific oxygen–immunity axis where FIH activates NF-κB via competitive IκBα binding的研究成果。该研究发现了一条硬骨鱼特异性的“氧感知—免疫”调控轴：缺氧诱导因子抑制因子FIH（Factor inhibiting HIF）不仅是传统意义上的氧感受器，还能够通过竞争性结合IκBα，释放NF-κB关键亚基p65并促进其入核，从而激活炎症和抗菌免疫反应。研究团队发现FIH在低氧条件下明显上调；过表达FIH可进一步增强NF-κB活性并促进il-1β、il-8、tnf-β等炎症因子表达，而敲低fih则显著削弱上述反应，表明FIH是低氧诱导NF-κB炎症反应的重要正调控因子。
经典NF-κB通路通常依赖MyD88、IKK复合体介导的IκBα磷酸化和降解。该研究发现，FIH激活NF-κB并不依赖MyD88或IKK介导的经典上游信号，而是直接作用于NF-κB抑制蛋白IκBα。免疫共沉淀和细胞共定位实验显示，FIH可与IκBα结合，但不直接结合p65或p50。结构预测和突变实验进一步揭示，鳜鱼FIH的Lys305位点可与p65竞争性结合IκBα上的关键界面，从而削弱IκBα对p65的抑制作用，促进p65转入细胞核并启动NF-κB靶基因表达。当FIH的K305位点突变后，其竞争性结合能力和NF-κB激活能力均显著下降。
值得注意的是，FIH传统上被认为主要通过羟化HIF-1α调控低氧反应。该研究发现，即使破坏FIH羟化酶活性，FIH仍能激活NF-κB通路，说明这一调控机制不依赖其羟化功能，而是一种基于蛋白互作和竞争性结合的新型免疫调控方式。
为验证该机制在体内的生理意义，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了fih缺失斑马鱼（fih–/–）。结果显示，在脂多糖（LPS）诱导的急性炎症模型中，fih–/–幼鱼表现出更轻微的尾鳍水肿、心包水肿和组织损伤，炎症因子表达水平也显著低于野生型个体，说明FIH缺失会抑制NF-κB介导的炎症反应。
在鳗弧菌感染模型中，FIH展现出剂量依赖的免疫权衡效应：在低剂量细菌感染时，fih–/–抗菌能力下降，死亡率升高；而在高剂量感染时，fih缺失反而减轻过度炎症造成的组织损伤，提高个体存活率。该结果表明，FIH通过增强NF-κB炎症反应帮助宿主清除病原，但在严重感染情况下也可能加剧免疫病理损伤。因此，FIH是调控有效抗感染免疫与过度炎症损伤之间平衡的重要因子。
研究团队进一步比较了鱼类与哺乳动物中FIH-IκBα-NF-κB调控机制的差异。结果显示，在人源HEK293T细胞中，FIH虽然仍可与IκBα结合，但不能竞争性削弱IκBα-p65相互作用，也无法激活NF-κB通路。结构分析发现，人IκBα C端区域与鱼类IκBα存在明显构象差异，可能导致哺乳动物FIH失去竞争性释放p65的能力。
为验证这一假设，研究团队构建了人-鱼嵌合IκBα蛋白，将人IκBα的C端片段替换为鳜鱼对应片段。结果显示，该替换可部分恢复FIH对IκBα-p65结合的竞争作用，并重新赋予FIH激活NF-κB的能力。这一发现说明，IκBα关键结构区域的演化差异，是决定该氧感知—免疫调控轴在不同谱系中是否存在的重要基础。跨物种结构预测进一步表明，该竞争性界面可能存在于多种水生动物及两栖动物中，而在所检测的陆生爬行动物、鸟类和人类中未被发现，提示其可能与水生环境适应有关。
图. 低氧条件下FIH介导的NF-κB通路激活示意图
该研究首次揭示了硬骨鱼中一条由FIH介导的氧感知—免疫调控轴，拓展了人们对FIH功能的传统认识。FIH不仅是HIF通路中的羟化酶型负调控因子，也可作为连接低氧环境与NF-κB炎症免疫的关键枢纽。该机制为理解水生动物如何在低氧和高病原压力环境中维持免疫防御提供了新的理论框架，也为全球气候变化背景下水产养殖低氧应激、细菌病防控及抗病育种提供了潜在分子靶点。
中山大学郭长军教授和何建国教授为该论文的通讯作者，詹志鹏、梁敏聪和俞扬为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529211123
制版人：十一
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