Gut｜功能性抗-preS1抗体应答与慢性乙肝病毒控制及抗病毒停药后持续抑制密切相关|hbv|乙肝|抗体|抗原|抗病毒

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致慢性乙肝长期威胁健康，全球范围慢性HBV感染者约2.5亿，人群基数巨大，尤其在我国是造成肝细胞癌的主要病因。尽管现有核苷（酸）类似物（NUCs）及干扰素治疗可有效抑制病毒复制，慢性乙肝的功能性治愈仍十分困难，其受到病毒基因储存库cccDNA持续存在、整合HBV DNA表达及宿主抗病毒免疫应答不足等多重因素限制。然而，目前对慢性HBV感染中宿主抗病毒应答与病毒控制机制的认知仍十分不足。此外，长期NUC治疗下如何识别具备持续病毒控制能力的个体，降低停药后病毒学反弹风险，是当前慢乙肝精准诊疗和功能性治愈研究中的关键问题。

乙肝表面抗原（HBsAg）作为HBV编码的包膜蛋白，是慢性HBV感染的标志。推动慢性乙肝功能性治愈，即实现HBsAg持续阴性，是当前共识和可及的核心治疗目标。值得关注的是，HBsAg并非均一蛋白，而是由大（L-HBs）、中（M-HBs）和小（S-HBs）等不同组分构成。L-HBs特有的preS1区域介导病毒与肝细胞表面受体NTCP结合，是HBV感染入胞及进一步传播的关键分子基础。既往研究提示，靶向 preS1–NTCP相互作用的抗体具有阻断病毒入胞的潜力，但慢性HBV感染自然史中preS1抗原及抗-preS1抗体的分布特征、功能活性及临床相关性尚缺乏系统阐明。

围绕上述问题，近日，复旦大学团队在Gut上发表题为Functional anti-preS1 antibody responses associated with viral control in chronic hepatitis B的研究论文。该研究建立并应用血清 preS1抗原和抗-preS1抗体检测体系，系统分析慢性 HBV 感染不同疾病阶段、功能性治愈人群及 NUC 停药队列中的相关免疫学和病毒学特征。

研究显示，血清preS1抗原水平与HBV DNA、HBsAg和HBeAg等病毒复制及抗原表达指标呈正相关，提示其可反映HBV活跃复制和病毒抗原负荷状态。相较之下，抗-preS1 IgG 水平与HBV DNA呈负相关，并在部分功能性治愈个体中可持续存在。功能学实验进一步揭示，部分表现为低preS1抗原、高抗-preS1 IgG水平的患者血清具有显著的HBV和丁肝病毒（HDV，HBV卫星病毒）中和活性，可阻断preS1与NTCP的结合并抑制病毒入胞。表位解析显示，具有中和活性的抗-preS1抗体主要识别preS1与NTCP相互作用的关键分子界面，为其功能效应提供了机制依据。